疾患特異的iPS細胞を活用した難病研究 ～病態解明から創薬へ

Genomic Study of Locomotive Diseases. Application of disease-specific iPS cells for intractable diseases－from pathomechanisms to drug discovery.

　運動器を構成する主たる要素である骨および軟骨の遺伝性疾患は極めて多様であり，原因遺伝子が同定されていても，詳細な分子病態が不明で治療法も確立されていないものが多い。その一つが全身性の異所性骨化を特徴とする進行性骨化性線維異形成症（FOP）であり，骨形成因子（BMP）受容体の変異が原因であることは判明しているが，シグナル活性化の詳細な分子機構は不明であった。我々はFOP患者より樹立したiPS細胞を用いたアプローチにより，in vitroで病態を再現し，そこから従来提唱されていた分子機構とは全く異なる，アクチビンによるBMP受容体の活性化というBMPシグナル活性化機構を発見し，創薬に向けた大きな手がかりを得ることに成功した。

　Genetic diseases affecting bone and cartilage, which are main components of the locomotive system, are extremely diverse. Even if the causative genes are known, detail pathomechanisms are not yet disclosed in most of them and no effective treatments are established. One of such condition is fibrodysplasia ossificance progressive, which is characterized by systemic ectopoic bone formation and caused by mutations of ACVR1/ALK2 gene encoding one of typeⅠBMP receptors. Using patient-derived iPS cells, we have succeeded to recapitulate the disease in vitro and found a unexpected molecular mechanism that Activin-A induced the BMP signal through mutant receptors. This novel finding provides us with a key to discover drugs for this condition.