RNA干渉と肝疾患の治療

RNA interferences for the treatment of liver disease

肝癌研究とmiR-122

　今日，肝疾患との関連が強く認められているmiR-122の前駆体RNAは，肝癌研究の歴史のなかで偶然発見された。B型肝炎ウイルス（HBV）とウッドチャック肝炎ウイルス（WHV）は類似のゲノム構造を持ち，宿主肝に持続性感染を起こして肝細胞癌を発生させる。しかし，両ウイルスゲノムの宿主染色体への組み込みパターンは異なっている。ヒト肝癌におけるHBV DNAの組み込み部位は（少数の報告例を除き）ランダムで，宿主遺伝子の再構成にも一定の傾向を示さない。しかし，ウッドチャック肝癌においてWHVは高率にN-mycやc-myc遺伝子内あるいは近傍に組み込まれ，myc遺伝子の再構成を起こしている^1）。1989年，パスツール研究所のグループはウッドチャック肝癌の1例から，c-myc遺伝子と融合しc-mycの発現レベルを50倍以上高める新規の細胞遺伝子hcrを単離・同定した^2）。しかし彼らを困惑させたことに，hcrの転写産物は4.7kbと比較的長いにもかかわらず蛋白質をコードするフレームを含んでいなかった。そのため，当時はその転写産物の機能は理解されなかった。2002年，Tuschlらは肝臓で発現している新規miRNAとしてmiR-122を報告し^3），それにより既報のhcr転写産物がmiR-122の一次前駆体であったことが明らかとなった。miR-122は肝臓に特異的かつ多量に発現しており^4），後述するように，肝疾患と関連するmiRNAとして最も注目されているものの一つである。