大脳皮質のノルアドレナリン分泌ニューロンのオレキシン刺激とNMDA受容体

　［用いられた物質/研究対象となった受容体］

　オレキシン，ケタミン，MK-801/OX₁受容体，NMDA受容体

　ノルアドレナリン（NA）は中枢神経系での主要神経伝達物質の一つであり，意識の制御に重要な役割を果たしている。脳内NA分泌ニューロンの50％以上は青斑核からの投射であり，青斑核からの軸索は背側被蓋NA神経束を形成し，海馬，扁桃体などに軸索側枝を出しながら大脳皮質の全域に投射する。さらに，別の経路を通って小脳および脊髄へも投射する。興味深いことに，大脳皮質へのNA分泌ニューロンの投射はほぼ全て青斑核からである。青斑核の神経活動およびNA放出は，覚醒からノンレム睡眠，レム睡眠へと移行するにつれ減少していき，レム睡眠中は停止する。

　意識消失は，中枢神経が低体温，鎮静剤などにより抑制されて生じる一方で，過興奮でも生じる。例えば，ロックコンサートなどで熱狂的なファンは興奮のあまり失神することがあるし，てんかん発作でも意識は消失する。よって，意識に関与する脳内NA分泌ニューロンの活動も，生理的範囲内でのみ意識は保たれ，活動が範囲外（低下または過興奮）では意識は消失するという仮説のもとに研究を行ってきた。全身麻酔では，GABA_A受容体作動型（GABA型）麻酔薬のプロポフォール，ミダゾラム，ペントバルビタールによる麻酔では，マイクロダイアリーシス法で大脳皮質NA放出を測定すると，NA放出が基礎値の約25-30％減少した。これとは対照的に，NMDA受容体抑制型（NMDA型）麻酔薬のケタミン，亜酸化窒素，キセノンによる麻酔では，NA放出は基礎値の約5倍まで増加した。このように，GABA型麻酔薬ではNA分泌神経ニューロンは抑制され，NMDA型麻酔薬では過興奮となる。覚醒系モノアミンであるNA放出の増加の生理的範囲を調べるため，α₂拮抗薬ヨヒンビンや抗コリンエステラーゼ阻害薬フィゾスチグミンなどで検討した結果，NA放出量が基礎値の2-2.5倍までであれば覚醒は増加し，4-5倍を超すと逆に覚醒減少に転じることがわかった。