統合失調症のグルタミン酸仮説

　統合失調症（精神分裂病）のグルタミン酸（Glu）仮説は，本症の病態として，脳内のグルタミン酸伝達機能が低下している可能性を指摘した仮説で，1980年に，Kimらが統合失調症患者の脳脊髄液中グルタミン酸濃度が著明に減少していることを見出し提唱した^1）。この結果自体は追認されなかったが，その後本症患者の死後脳でカイニン酸受容体の増加が観察されたのに続いて^2），Glu伝達系の様々な変化が報告されるようになった^3）。同時に，Glu受容体研究が著しい進歩を遂げる過程で，古くから統合失調症様異常を引き起こすことが知られていたフェンサイクリジン（phencyclidine：PCP）がNMDA（N-methyl-D-aspartate）型Glu受容体を強力に遮断することが明らかにされた^4）。この発見を契機に，グルタミン酸仮説は主として薬理学的所見によって広く支持されるようになり，この仮説にもとづいた統合失調症の新しい治療法開発も進展している^5）。

　現在は，次のような根拠により，統合失調症では少なくともNMDA受容体を介するGlu伝達の低下があると推測されている^4,5）：（1）PCPを使用したヒトで麻酔作用や意識障害が見られずに統合失調症様の精神症状だけが出現する時の血液中PCP濃度は極めて低く，NMDA受容体以外の神経伝達系には作用しない，（2）PCPだけでなくNMDA受容体遮断作用を持つ薬物は共通して統合失調症の既往のないヒトに本症と類似した症状を誘導し，その力価はNMDA受容体遮断作用と正の相関を示す（特にケタミンの立体異性体間では，NMDA受容体に対する親和性の高いS体の方が，低親和性のR体より健常者に統合失調症様の精神異常を惹起する作用がはるかに強い），（3）健常者には精神異常を惹起しない程度の少量のPCPやケタミンが，統合失調症患者の基底にある症状を増悪させる，（4）NMDA受容体機能を促進する薬物が統合失調症状を改善する（後述）。