てんかん：Naチャネル遺伝子変異と抑制系機能障害

　電位依存性ナトリウム（Na）チャネルのαサブユニットは，チャネルポアを形成する主要構成蛋白である。ヒトにおいてはNav1.1-1.9の9種類が知られており，Nav1.1，Nav1.2，Nav1.3，Nav1.6の4種類が中枢神経系で発現している。このうち，Nav1.1（αサブユニット1型蛋白）をコードする遺伝子SCN1Aの変異が，単純熱性けいれん（simple febrile seizures；FS），熱性けいれんプラス（generalized epilepsy with febrile seizures plus；GEFS＋），乳児重症ミオクロニーてんかん（severe myoclonic epilepsy in infancy；SMEI）^1）など，大きく重症度が異なる複数のてんかんにおいて報告されている。

　中でもすでに200種類以上のSCN1A変異が報告されているSMEIは，難治の強直間代発作とミオクロニー発作，重い精神発達障害を特徴とする最も重篤なてんかんである。出生後，一見正常に発達するが，2-10ヵ月ころ熱誘起性のけいれん発作で発症する。発作はときに群発，重積状態となる。1-4歳頃にはミオクロニー発作が出現し，時に非定型欠神発作，複雑部分発作などを示す。初期には正常な精神運動発達も徐々に退行し，中度ないし重度の精神遅滞を示すようになる。ほとんどが散発性である。SMEIにおいては，7-8割の患者にSCN1A遺伝子変異が見出され，検出頻度は非常に高い^2）。ほとんどがde novo変異で，約3分の2がナンセンス，フレームシフト，欠失などの変異であり，残りの約3分の1がミスセンス変異である。SCN1A変異の電気生理学的解析（パッチクランプ解析）については多くのグループの報告があり，チャネル機能の増大と喪失の両方の効果が報告されているが，われわれはSMEIで見出された変異についてはナンセンス，フレームシフト変異はもとより，ミスセンス変異においてもチャネル機能の大幅な低下・喪失がみられることを確認している。