ミオクローヌスてんかんの遺伝子

Genes of myoclonic epilepsies

　ラフォーラ型進行性ミオクローヌスてんかん（ラフォーラ病）は，刺激誘起性ミオクローヌス，大発作，痴呆，小脳失調症などの症状を示し，発症後10年以内に死亡する，稀ではあるが重篤な疾患である。近年，dual-specificity phosphataseをコードするEPM2A，E3 ubiquitin ligase様蛋白をコードするEPM2Bの2つの原因遺伝子が同定され，また，症状をよく再現するEPM2Aノックアウトマウスなどの作成がなされるなど，発症機構の解明が急速に進んでいる。若年性ミオクロニーてんかん（JME）は，ミオクロニー発作，強直間代発作などを特徴とする最も頻度の高い特発性てんかんである。今までにごく少数例でカルシウムイオンチャネル遺伝子，クロライドチャネル遺伝子，GABA受容体遺伝子などの変異が報告されているが，多くの症例では変異がみられない。筆者らは最近，イオンチャネルでない蛋白をコードするEFHC1を，複数例で変異がみられる新規JME原因遺伝子として報告し，てんかん発症の全く新しいメカニズムを提唱した。

　Lafora's disease（LD）is a fatal autosomal recessive epilepsy characterized by stimuli sensitive myoclonus, grand mal seizures, progressive intellectual and neurological deterioration, and Lafora bodies that are polyglucosan aggregates detected in multiple tissues including brain. EPM2A encoding dual-specificity phosphatase and EPM2B encoding putative E3 ubiquitin ligase have been identified as genes responsible for LD. The laforin protein encoded by EPM2A associates with polyribosome, and interacts with the HIRIP5 protein with NifU-like domain. We generated an EPM2A KO mouse that developed neurodegeneration, Lafora body aggregation, and myoclonic seizures, and it would contribute to the development of therapies for LD. Juvenile myoclonic epilepsy（JME）is the most frequent human hereditary epilepsy characterized by myoclonic, tonic-clonic seizures, and juvenile onset. Mutations of CACNB4, GABRA1, CLCN2 genes have been reported in JME but in only a few families. We identified multiple mutations of EFHC1 on 6p12 in JME families.EFHC1 is expressed in multiple tissues including brain in which the expression is observed in soma and dendrites of neurons, the gene product causes apoptosis when expressed in hippocampal primary culture neurons, and the apoptosis is suppressed by the JME mutations. These findings may explain the microdysgenesis observed in idiopathic epilepsies and propose a novel hypothesis for pathogenesis of epilepsy.