多剤耐性因子遺伝子

　腫瘍細胞が抗癌剤に対してあらかじめあるいは，治療中に耐性を獲得することがしばしば経験され，悪性腫瘍の治療上の大きな問題となっている．アントラサイクリン，ビンカアルカロイドなどの薬剤に耐性を獲得した細胞が，化学構造，作用機序で類似しない多くの薬剤に対して，同時に耐性を示すことがあり，この現象は多剤耐性（multidrug resistance；MDR）と呼ばれている^1）．多くの多剤耐性細胞では，mdr-1遺伝子によってコードされるP-糖蛋白と呼ばれる膜蛋白が発現し，薬剤をエネルギー依存性に細胞外へ排出し，細胞内薬剤濃度を低く保つ機序が働いている（図1）．mdr-1遺伝子がクローニングされ，P-糖蛋白の構造，機能が明らかにされた^2）．

　mdr-1遺伝子は第7番染色体長腕に位置し，mRNAは約4.5kbの長さである．その産物であるP-糖蛋白は1,280個のアミノ酸から成り，分子量170kDaの細胞膜を12回貫通している膜蛋白である．細胞外の部分に糖鎖が結合し，細胞内の部分にはATP結合部位が存在している．P-糖蛋白はヒトの副腎髄質，胆管上皮，腸上皮などの正常組織にも発現しており，生理的機能を担っていると考えられている．多剤耐性細胞ではmdr-1遺伝子の増幅が認められることもあるが，発現の調節機構に異常をきたしていることが多い．