Fabry病の分子遺伝学

Molecular genetic analysis of Fabry's disease.

I．Fabry病

　Fabry病はlysosomeに局在する加水分解酵素exoglycosidaseの一つであるα-galactosidase A（α-D-galactoside galactohydrolase，EC3.2.1.22；α-GalA）活性の欠損により生ずる，伴性劣性遺伝型式をとるスフィンゴ糖脂質代謝異常症である^1）。α-Gal Aは糖鎖の非還元末端にα1→4ないしα1→3結合しているgalactoseのα-galactoside結合を加水分解するので，本酵素が欠損すると，主としてglobotriaosylceramide（CTH），ついでgalabiosylceramide（CDG），血液型のB型物質が蓄積してくる（図1）。蓄積する部位は体液中およびほとんどの内部臓器のlysosome内であるが，とりわけ血管の内皮細胞，平滑筋，神経節細胞，心，腎，汗腺などに著しい。α-Gal Aの遺伝子座はX染色体長腕上のXq₂₂にマップされている^2）。

　hemizygoteの男性例は通常学童期に，四肢の疼痛，paresthesiaと皮膚，粘膜のangiokeratomaにて発症し，角膜混濁，白内障，無汗症が加わってくる。年齢が進むと腎機能障害が進行してきて，ついには尿毒症に至る。腎不全，あるいは心，脳血管系の閉塞性血管障害が死因となる^1）。

　Fabry's disease is an X-linked recessive disorder of sphingoglycolipid catabolism that results from the deficient activity of lysosomal exoglycosidase, α-galactosidase A (α-Gal A), characterized by the lysosomal accumulation of the enzyme's primary substrates, globotriaosylceramide, galabiosylceramide, and blood group B substance. It has been suggested from the presence of atypical variants among male hemizygotes, enzymological study of the affected enzymes, and the recent pulse-chase analysis of α-Gal A derived from Fabry fibroblast, that the mutations at the α-Gal A locus Xq22 are heterogeneous.