βアミロイドペプチドの構造，代謝，そして，蓄積：プロテアーゼ研究の視点から

Alzheimer's disease as proteolytic disorder: structure, metabolism, and deposition of β-amyloid

　最近の家族性AD遺伝子に関する研究により，ADの発症機構についての理解が急速に深まった。家族性ADの大半を占めるAPPおよびプレセニリンの病原性変異が細胞レベルで蓄積性βアミロイド（Aβ_1-42）産生を上昇させることが確認され，Aβ蓄積はADの病理学的特徴であるのみならず，神経変性に至るカスケードの重要な共通経路であることがほぼ確定した。しかし，ADの9割以上を占める孤発性ADについては，Aβ蓄積の機構はまったく不明である。孤発性ADにおいてAβ産生の上昇は希であることから，分解系の滞留が蓄積の原因である可能性が考えられる。脳内におけるAβの代謝過程を推測する目的で，ヒト脳に蓄積したAβの構造を調べたところ，初期から普遍的に蓄積する分子種はAβ_{x-42（x＝1（D-Asp），3（pyroGlu）}）であることが判明した。その生化学的特徴に基づいて，Aβ分解の律速をアミノペプチダーゼが担うという仮説が提唱された。

Recent studies on familial Alzheimer's disease-linked mutations in the genes encoding amyloid precursor protein and presenilin 1 and 2 have established the pathogenic role of β-amyloid (Aβ) deposition as a common pathway leading to neurodegeneration. Evidence is accumulating to indicate that most of these mutations contribute to Aβ deposition by directly causing increased cellular production of Aβ1-42, a form of Aβ with high insolubility attributed to the carboxyl-terminal structure.