遺伝性精神遅滞症脆弱X症候群の分子病態機構の理解に向けて―精神神経疾患と頭蓋骨・顔面骨形態異常との関連

Toward understanding the molecular pathway leading to fragile X syndrome: dysmorphology of the craniofacial skeleton in fragile X syndrome and other neurological diseases.

はじめに

　トリプレットリピート病の代表例の一つである脆弱X症候群は，もっとも高頻度に精神遅滞を伴う遺伝性の病気であり，しかも先天性精神遅滞症全体の中でもダウン症についでその頻度（新生児の約4000人に一人）が高い。本疾患は，病理学的には脳神経系の形態異常，たとえば樹状突起上のスパイン（dendriticspaines）の形態異常，海馬および視床の肥大化など，を伴う。また，患者の40％以上が自閉症類似の行動を示すことから，自閉症のメカニズムを研究する上でもきわめて重要な疾患である^1,2）。

　名前が示すように，この病気はX染色体長腕末端の脆弱部位と関連しており，1991年にその脆弱部位から一つの遺伝子が同定され，FMR1（fragile X mentalretardation-1）と命名された。FMR1の同定と同時に，この病気の原因はこの遺伝子の5'非翻訳領域中に存在するトリプレットリピート（CGG）_nの伸長と，それに伴うDNAのメチル化，そしてその結果生じるFMR1遺伝子の転写抑制であることが決定された^3,4）。つまり，この病気の原因はFMR1の機能喪失といえる（図1）。

Fragile X syndrome is the most common inherited cause of mental retardation, representing approximately 30% of X-linked mental retardation. Affected individuals suffer from moderate to severe mental retardation and display a myriad of physical symptoms including elongated facial features, large prominent ears and in male adults, an enlargement of the testes. The vast majority of fragile X syndrome cases results from an amplification of strings of CGG repeats at the 5' untranslated region of an X-linked gene, FMR1, with features of a new class of a multidomain RNA-binding protein.