神経筋接合部における遺伝子異常と疾患

Genetic Defects and Disorders at the Neuromuscular Junction

はじめに

　神経筋接合部は，プロトタイプシナプスとしてシナプス電気生理機構ならびにシナプス分子構築機構が古くから精力的に研究され，最も解明が行われてきたシナプスである。神経筋接合に発現をする分子の先天的な遺伝子変異による神経筋接合部信号伝達異常は，筋力低下・易疲労性・筋委縮・顔面小奇形を特徴とする先天性筋無力症候群（congenital myasthenic syndromes：CMS）を惹き起こす^1）。CMSは欠損する分子の部位により，前シナプス型，シナプス型，後シナプス型に分類される（Fig.1）。CMSにおいて同定をされてきた変異分子は（i）ニコチン作動性筋アセチルコリン受容体（muscle nicotinic acetylcholine receptor：AChR)^2，3），（ii）AChRを筋終板に集積をさせるラプシン（rapsyn)^4，5），（iii）神経終末より放出をされAChRクラスター形成を促進するアグリン（agrin)^6），（iv）アグリンのシグナルを受容しAChRクラスター形成を促進する筋特異的チロシンキナーゼ（muscle specific receptor tyrosine kinase：MuSK)^7，8），（v）MuSKと協調してAChRクラスター形成に作用をするDok-7^9，10），（vi）筋終板のAChRの脱分極を骨格筋全般に伝播する電位依存性筋ナトリウムチャネル（voltage-gated muscle sodium channel, Na_V1.4)^11），（vii）アセチルコリンエステラーゼ（acetylcholinesterase：AChE）をシナプス基底膜に係留するコラーゲンQ（collagen Q：ColQ)^12－14），（viii）神経終末から再取り込みされたコリンからAChを再合成するコリンアセチルトランフェラーゼ（choline acetyltransferase：ChAT)^15）がある。本稿ではこれらのうち筆者らが同定をしてきたAChR，rapsyn，Na_V1.4，ColQ，ChATを中心に紹介をする。

　さらに，ヒトは胎生33週まではAChRεサブユニットの代わりにAChRγサブユニットを使うγ-AChRを神経筋接合部において発現しているため^16），AChRγサブユニットの先天的な遺伝子変異^17，18）はfetal akinesia deformation sequence（FADS）を惹き起こす。また，AChRαサブユニットとAChRδサブユニットの変異によってもFADSが起きることが報告をされている^19）。また，シナプス基底膜に集積しColQやジストログリカン（dystroglycan）をはじめとする数多くの分子との結合が知られているパールカン（perlecan）の欠損は，Schwartz-Jampel症候群の原因となる^20，21）。興味深いことにアグリン受容体であるLDL receptor-related protein 4（LRP4）の遺伝子変異は神経筋接合部信号伝達障害ではなく，Cenani-Lenz合指症候群（Cenani-Lenz syndactyly syndrome）の原因となる^22）。Lrp4ノックアウトマウスも多指症の表現型を取ることが報告をされている^23）。

　これら遺伝性疾患に加えて，神経筋接合部分子は自己免疫疾患の標的にもなり，AChR^24）・MuSK^25，26）・LRP4^27）に対する自己抗体は重症筋無力症（myasthenia gravis：MG）の原因になる。さらに，AChRαサブユニットのプロモータ領域のSNP（single nucleotide polymorphism）が若年発症のMGの発症率を2.01～2.35倍増加させることが報告をされている^28）。このSNPは，胸腺上皮細胞におけるAChRαサブユニットの発現を減弱させ，T細胞のAChRに対する免疫寛容を成立させにくくすることによりMGの発症率を上げる。

　神経終末のP/Q型電位依存性カルシウムチャネル（P/Q-type voltage-gated calcium channel：VGCC）に対する自己抗体はLambert-Eaton筋無力症候群（Lambert-Eaton myasthenic syndrome）を惹き起こす^24）。同様に，神経終末の電位依存性カリウムチャネル（voltage-gated potassium channel：VGKC）に対する自己抗体はIsaac's症候群（神経ミオトニア：neuromyotonia）の原因となる^29）。さらに，神経筋接合部分子を標的とする病態として，サリンや有機リン農薬などのAChE阻害作用，蛇毒αバンガロトキシンや植物毒クラレのAChR阻害作用，ボツリヌス毒素のSNARE〔soluble N-ethylmale-mide-sensitive fusion attachmentprotein (SNAP) receptor〕複合体阻害作用が知られている。

Abstract

　Genetic defects in molecules expressed at the neuromuscular junction (NMJ) cause congenital myasthenic syndromes (CMSs),which are characterized by muscle weakness,abnormal fatigability,amyotrophy,and minor facial anomalies.　Muscle weakness mostly develops under 2 years but is also sometimes seen in adults.　Mutations identified to date include (i) muscle nicotinic acetylcholine receptor (AChR) subunits,(ii) rapsyn that anchors and clusters AChRs at the neuromuscular junction,(iii) agrin that is released from the nerve terminal and induces AChR clustering by stimulating the downstream LRP4/MuSK/Dok-7/rapsyn/AChR pathway,(iv) muscle-specific kinase (MuSK) that transmits the AChR-clustering signal from agrin/LRP4 to rapsyn/AChR,(v) Dok-7 that transmits the AChR-clustering signal from agrin/LRP4/MuSK to rapsyn/AChR,(vi) skeletal muscle sodium channel type 1.4 (Na_V1.4) that spreads the depolarization potential from the endplate throughout muscle fibers,(vii) collagen Q that anchors acetylcholinesterase to the synaptic basal lamina,and (viii) choline acetyltransferase that resynthesizes acetylcholine from recycled choline at the nerve terminal.　In addition,mutations in the heparin sulfate proteoglycan perlecan,which binds to many molecules including collagen Q and dystroglycan,causes Schwartz-Jampel syndrome.　Interestingly,mutations in LRP4 cause Cenani-Lenz syndactyly syndrome but not CMS.　AChR,MuSK,and LRP4 are also targets of auto-antibodies in myasthenia gravis.　In addition,molecules at the NMJ are targets of many other disease states AChRs are blocked by the snake toxin alpha-bungarotoxin and the plant poison curare.　The presynaptic SNARE complex is attacked by botulinum toxin.　Acetylcholinesterase is inhibited by the nerve gas sarin and by organophosphate pesticides.　This review focuses on the molecular bases underlying defects of AChR,rapsyn,Na_V1.4,collagen Q,and choline acetyltransferase.