臨床研究と臨床研究プロデューサーの育成

　臨床研究が成功裏に終わるか否かは臨床研究をプロデュースする技術にもよる．私が最近一番愕然としたのは，HDL-C増加薬CETP阻害薬―トルセトラピブを用いたILLUMINATE studyが2006年12月2日に中止になったことである．12月4日に全世界に報道されたが，新聞や雑誌の見出しもまた興味深かった．「When good cholesterol turns bad」，「Cholesterol drug's failure is a blow to researcher」等など．ILLUMINATE studyだが，CHD/CHDリスク相当の患者15,067例を2群，つまりアトルバスタチン単独群(10～80mg/日)とアトルバスタチン＋トルセトラピブ60mg/日群に分けた．一次エンドポイントは致死的心臓病，非致死的心筋梗塞，脳梗塞である．ダブルブラインド・ランダム化試験であり，当初4.5年の試験予定が早期に中止になったのである．最終的に前群の死亡数が59例，後群が93例，その他不安定狭心症，心不全も後群に多かった．トルセトラピブ60mg/日はCETP活性をおよそ35%抑え，HDL-Cを60%増加させたが，死亡数60%の増加は縮む傾向になく，独立安全評価委員会は試験中止を勧告し，ファイザー社はCETP阻害に関するすべての薬剤の開発を断念した．

　トルセトラピブの頸動脈内膜・中膜厚(IMT)を標的にした研究も2007年ACCで報告があった．家族性高コレステロール血症患者を対象にしたRADIANCE1と，混合型高脂血症患者を対象としたRADIANCE2である．ともに脂質改善は良好であったが，IMTの進展抑制はなく，むしろトルセトラピブ群でIMTが進展した．さて，ここで問題になったことは，平均血圧がRADIANCE1で2.1mmHg，RADIANCE2で5.1mmHg上昇したことである．ILLUMINATE studyでは収縮期血圧が5.3mmHg上昇したが，2007年11月AHAでの追加発表によると，アトルバスタチン＋トルセトラピブ群では血清カリウムが低下，ナトリウムが増加，アルドステロン8ng/dl以上が21.6%と増加していた．これら一連のトライアルの弱さであるが，2006年12月に終了したにもかかわらず，その詳細報告が2007年11月のAHAであったこと，アルドステロンが上昇し，カリウムは低下したことは以前から知られていなかったのか？等々が挙げられる．この種の薬剤の開発に関する是非，つまり動脈硬化防御機構として重要であるコレステロール逆転送系に働くCETPを阻害するのはよくないとの意見もあったため，多くのリポプロテイニストは複雑な気持ちで結果を捉えていた．しかし，CETP欠損症患者に高血圧が生じることはなく，他社開発中のCETP阻害薬に血圧上昇はない．CETP阻害薬全般にみられる作用ではなく，トルセトラピブ自体に問題があったと考える．アルドステロン作働薬を投与していたとなると，研究結果が理解できる．