Pharma Medica 38巻7号 (2020年7月発行)

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特集　がんバイオマーカーの探求

特集にあたって吉岡　祐亮 , 落谷　孝広 38巻7号 , 2020年7月 , pp.7-7

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現在，生涯でがんに罹患する確率は，約50％と試算され，２人に１人は，がんに罹るといわれている。近年では，従来の外科治療や放射線治療，殺細胞性抗がん剤などの化学療法に加え，分子標的薬などの登場により，がんの治療法は多岐にわたり，治療法の選択が重要である。また，これら医療の発展もあり，早期発見できた場合，治療成績は格段に良くなっていることから，早期発見の重要性が増している。治療法の選択や早期がんの発見に生理的状態や疾患の状態を把握するための生体由来のマーカー，つまりバイオマーカーの利用が期待されており，それらバイオマーカーを検出する方法や装置の開発も急速に進められている。特に，リキッドバイオプシー(liquid biopsy)と呼ばれる，われわれの体液中に存在するバイオマーカーを用いたがんの診断や個別化医療実現に向けたコンパニオン診断に注目が集まっている。疾患部位の組織採取を行わず，体液を用いることで，低侵襲的にバイオマーカーを測定することができる点は大きなメリットとなる。すなわち，経時的に複数回検査ができることは，治療後の再発のモニタリングなども可能であり，将来的には，日常検診における採血・採尿だけで，発症予測や発症リスクまで行える可能性を秘めている。

免疫チェックポイント阻害薬の効果とctDNA 西尾　和人 38巻7号 , 2020年7月 , pp.9-12

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がんに対する新たな治療戦略としてがん免疫療法が注目され，なかでもPD-1/PD-L1阻害薬を中心とした免疫チェックポイント阻害薬(immune-checkpoint inhibitor：ICI)の治療開発が多くのがん腫で進んでいる。ICIは一部の患者には奏効と長期予後の改善をもたらす。一方で多くの患者はICIの恩恵を受けない。それゆえ，患者をより適切に選択するために，効果を予測する新たなバイオマーカーが必要と考えられている。現在，免疫組織化学染色によるPD-L1発現などが用いられるが，予測性には限界があり，さらなるバイオマーカーが求められる。また，治療経過が長期にわたる場合もあり，治療のモニタリングのマーカーの必要性も高まっている。そのため，低侵襲で繰り返しの検査が可能なリキッドバイオプシー(LB)検査に期待が寄せられている。本稿では，循環腫瘍DNA(ctDNA)，血液TMB(tumor mutation burden)などの新規血漿バイオマーカーについて肺がんにおける臨床的意義を中心に概説する。「KEY WORDS」免疫チェックポイント阻害薬(ICI)，immune-related adverse event(irAE)，tumor mutation burden(TMB)，deficient mismatch repair(dMMR)

CTC回収技術の開発とシングルセル核酸解析吉野　知子 38巻7号 , 2020年7月 , pp.13-17

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がん細胞は遺伝的に不均質な細胞集団であり，治療に対して抵抗性をもつサブタイプが発生することにより，根絶を困難としている。近年，遺伝子解析によりがん組織の性質を把握し，治療方針に反映させるクリニカルシークエンスが進められている。本手法は，組織を採取した時点でのがんの性質をスナップショット的に解析する。治療により刻々と変化するがんの性質をリアルタイムで追跡するには，定期的に複数回の組織生検を行うことが求められるが，患者への負担が大きいため現実的ではない。そこで近年では，血液や尿などの体液を利用したリキッドバイオプシー(液体生検)が注目されている。リキッドバイオプシーの主な標的としては，血液中に流れるがん細胞由来のDNA断片である血中循環腫瘍DNA(circulating tumor DNA：ctDNA)や，細胞から分泌された小胞であるエクソソーム，そして，がん組織から血管内に侵入し，全身を循環するようになったがん細胞である，血中循環腫瘍細胞(circulating tumor cell：CTC)が挙げられる(図１)。特に，CTCは血液中から採取可能ながん細胞そのものであることから，他の標的よりも多くの情報を取得することが可能であり，培養による薬剤スクリーニングや，転移メカニズム解明など，診断用途に限らず幅広い応用が期待されている。一方で，CTCは血液１mL中(50億個の正常血球を含む)に数個～100個程度しか存在せず，遺伝子解析はおろか，検出さえも困難な細胞である。そのため，現時点では後述するCELLSEARCH® Systemを用いた転移性乳がん，大腸がん，前立腺がん症例におけるCTC数計測による予後診断法のみが実用化されており，がん細胞そのものを低侵襲に採取できるメリットを十分に活かしきれていない。そこで本稿ではCTC回収とシングルセル核酸解析に向けた技術開発の状況と課題を筆者らの技術とともに概説し，シングルセル核酸解析から得られたCTCの特徴について紹介する。「KEY WORDS」血中循環腫瘍細胞(CTC)，リキッドバイオプシー，シングルセル解析

メタボローム解析によるがん検査の開発杉本　昌弘 38巻7号 , 2020年7月 , pp.19-23

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本稿ではがんの代謝異常に注目したがんの検査方法を紹介する。われわれは代謝物を網羅的に測定するツールとしてメタボローム解析技術を開発してきた。本解析手法を用いて，ヒトのがん組織で起きている代謝異常を調べ，さらにその異常が血液などの低侵襲に採取できる検体でも調べることができないかを研究してきた。さらに，尿や唾液などの侵襲性が全くない検体においても研究を行い，これらの検体でも同様の方法で検査ができれば検査を受ける被験者の身体的な負担が減る。しかし，侵襲性が低い検体になれば，それだけ変動要因が大きく，従来の検査より扱いが難しい。そこで検体採取やデータ解析など，検査に関わる一連のすべてに関して，基礎的な検討を基に再現性の高いデータを取得する必要がある。ここでは，これらの取り組みを紹介する。「KEY WORDS」メタボロミクス，バイオマーカー，唾液，ポリアミン

エクソソームによるがん診断法の開発藤田　雄 38巻7号 , 2020年7月 , pp.25-28

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がん細胞をはじめとする，生体内のあらゆる細胞が分泌する細胞外小胞顆粒(extracellular vesicles)であるエクソソーム(exosome)の研究は，基礎的研究からまさに臨床応用に向けた動きが活発化している。従来のサイトカインやケモカインなどの細胞間情報伝達手段に加わる新たなパラクライン因子として，エクソソームはmicroRNA(miRNA)を含む核酸や蛋白質などを内包し，受け手細胞に移送され遺伝子発現などを制御する。この事実は，生命の根源的な理解につながるばかりか，がん，免疫，老化および線維化などのさまざまな病態解明，また疾患特異的な体液診断を可能にさせ，幅広い研究分野に貢献しうるブレークスルーとして世界中の研究者やバイオ産業の注目を集めている。特に，がん領域におけるエクソソーム研究は，内包するmiRNAや蛋白質の解析を中心として，がん転移の分子病理学的解明，腫瘍免疫応答の制御，迅速がん診断における検出技術の有用性を示した基礎研究および臨床知見が蓄積してきた。本稿では，体液診断におけるエクソソームについて，その検出技術を紹介しながら，特に免疫チェックポイント阻害薬とバイオマーカーとしてのエクソソームに焦点を当て，最新の知見を概説する。「KEY WORDS」細胞外小胞顆粒，エクソソーム，microRNA，免疫チェックポイント阻害薬

腹水を標的としたがんバイオマーカーの開発大澤　英之 38巻7号 , 2020年7月 , pp.29-34

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腹膜播種は消化器がん，特に胃がんや膵がんにおいて最も頻度の高い転移・再発形式で，最大の予後規定因子である。近年のがん薬物療法の進歩によって，根治切除不能・再発がん患者の治療成績は著しく向上した。その一方で，腹膜播種に関してはいまだに顕著な予後改善はみられておらず，実臨床での大きな課題となっている1)。播種治療を困難にする要因の１つとして，治療効果を反映する適切なバイオマーカーがないことが挙げられる。一般に，個々の播種病変のサイズは数mm程度と小さく，CTスキャンなどの画像診断では検出されないことから，他の固形がんとは異なりRECIST(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors)による治療効果の判定は困難である。腹膜播種の状況を最も正確に評価できるのは全身麻酔下での審査腹腔鏡であるが，侵襲を伴う手技であり頻回に行うことはできない。したがって，自覚症状や末梢血中腫瘍マーカーの値などに頼らざるを得ないが，これらの情報は必ずしも腹膜病変を正確に反映するわけではない。エクソソームは細胞が放出する30～150nmの細胞外⼩胞で，さまざまな生理活性を有する蛋白質やDNA，マイクロRNA(miRNA)などの核酸成分を含有し，細胞間コミュニケーションに重要な役割を果たしている2)。近年の研究で，がん患者の血中エクソソームはがん特異的な機能分子を多量に含有しており，標的臓器の微⼩環境をがん細胞の生育に適したものに変換することによって，遠隔転移の成立を促進している事実が報告されてきている3)。腹膜播種をきたした患者では，原発巣から腹膜表面に播種したがん細胞が腹腔というフリースペースに直接接している。末梢血中の循環がん細胞が血液中の白血球10⁶～10⁸個に対して数個のレベルで検証されているのに対し，播種患者の腹腔内液中の浮遊がん細胞は少なくとも10⁴個の白血球に対して数個の割合で存在する4)。したがって，腹膜播種患者の腹腔内液は，血中に比べて圧倒的に多量のがん細胞特異的蛋白質やmiRNAを含んだエクソソームが放出されていることが予想される。体液中のエクソソームを対象とした研究では血液を使用したものが多いが，最近は腹水中のエクソソームを使用した報告も増えつつある。漿膜浸潤胃がんの腹腔内洗浄液中のエクソソームでmiR-21とmiR-1225-5pの発現が高い5)ことや，卵巣がんの腹水中に含まれるエクソソーム中のMMP1のmRNAが腹膜中皮に作用して腹膜播種を引き起こすことが報告されている6)。われわれの研究室では，腹腔内液中に含まれるエクソソームに内包されるmiRNAに着目して，腹膜播種の成立や進展に関わる機序を明らかにし，腹膜播種患者の診療に応用できるバイオマーカーを開発することを目指している。「KEY WORDS」エクソソーム，マイクロRNA，腹膜播種，胃がん

エクソソームによる診断事業の開発と市場遠藤　文 38巻7号 , 2020年7月 , pp.35-38

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エクソソームは，体のほとんどすべての細胞で産生・分泌され，近年までは細胞にとって不要な物質を排出するためのゴミ箱のようなものと考えられていた。その内部にマイクロRNA(miRNA)という核酸の一種が含まれることが2007年に発見され1)，エクソソームを受け取った細胞のなかにそのmiRNAが取り込まれて機能することが2010年に明らかになる2)と，がん細胞など，病態組織から分泌されるエクソソームは，創薬や診断薬のターゲットと考えられるようになった。「KEY WORDS」エクソソーム，エクソスクリーン，がん早期診断，リキッドバイオプシー，がんマーカー

尿中miRNAをバイオマーカーとしたがんの早期診断市川　裕樹 38巻7号 , 2020年7月 , pp.39-42

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近年の測定技術の発展により，血液や尿などの体液中のバイオマーカーを検出するリキッドバイオプシー(液体生検)の研究が急速に進んでいる。組織生検と比較して低侵襲に検体(細胞や核酸など)を採取して解析が可能であることに加え，繰り返し検査ができることやがんのheterogeneityについての示唆が得られるなど，既存の組織生検では困難であった検査も可能となるため，個別化医療への応用やがん研究の発展に有用であると注目が集まっている。表１に示すように，リキッドバイオプシーを用いた診断薬も国内外で盛んに開発されており，肺がんのEGFR(epidermal growth factor receptor)の変異を検出するRoche Diagnostics社の「コバス®EGFR変異検出キット」や，大腸がんのRAS変異を検出するシスメックス社の「OncoBEAM™ RAS CRC キット」が体外診断薬としてすでに承認を取得している。他にも血液サンプルから70以上の遺伝子変異が検出できる遺伝子パネル検査としてFoundation Medicine社の「FoundationOne® Liquid CDx」，Guardant Health社の「Guardant360®アッセイ」が米国食品医薬品局(Food and Drug Administration：FDA)のブレイクスルーデバイスの指定を受けて開発が進んでいる1)。解析対象の生体物質としては，循環腫瘍細胞(circulating tumor cells：CTC)や循環DNA(cell-free DNA：cfDNA)，マイクロRNA(miRNA)などが研究されているが，現在最も研究が進んでいるのは血中のcfDNAを対象とした検査である。また，リキッドバイオプシーの用途は既存の組織生検の枠を超えて①疾患の早期発見，②遺伝子検査(遺伝子パネル検査を含む)，③残存病変の検出，に大別される2)。現在，実用化まで開発が進んでいる検査は遺伝子検査が中心であるが，Illumina社からスピンアウトした米国のGrail社が100,000例以上を集めて大規模な臨床試験を推進しているなど，がんの早期発見に向けた開発も盛んである。一方で課題も存在する。検査対象とする腫瘍由来のCTCや核酸は体液中に微量しか存在しないため，臨床へ応用するためには安定した検出や測定技術の開発が不可欠である3)。次世代シーケンサー(next generation sequencer：NGS)をはじめとした測定技術や機械学習による解析技術の発展により，遺伝子変異の検出や残存病変の検出には一定の成果はみられているが，特にcfDNA存在量が少ないと考えられる早期がんの発見には十分な感度が得られておらず，いまだにチャレンジングな領域である。本課題を解決すべく，早期ステージにおいても高感度でがん検出が可能であると報告されているmiRNAを対象とした検査が東レ株式会社など国内企業を中心に開発が進んでおり，今後の発展が期待される。「KEY WORDS」マイクロRNA，エクソソーム，尿，リキッドバイオプシー

血中miRNAによる13種類のがん診断法滝澤　聡子 38巻7号 , 2020年7月 , pp.43-46

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ヒトのゲノムDNAは30億個の塩基対からなっているにもかかわらず，mRNAに転写，蛋白質に翻訳されるのは，その２～３％のみであること，蛋白質をコードしていないにもかかわらず転写される非コードRNA(non-coding RNA：ncRNA)が存在することが知られている。特にnon-coding RNAのなかでも，1993年に線虫においてLeeら1)が見出したマイクロRNA(miRNA)については，生物の発生や分化の過程において重要な役割をもつことが知られるのみならず，がんの発生・進展との関係が強く示唆されている。「KEY WORDS」血中miRNA，がんマーカー，高感度検出，大規模研究

リキッドバイオプシー実現のための装置開発平井　光春 38巻7号 , 2020年7月 , pp.47-50

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がんは長年にわたり日本人の死因第一位を占める疾患である(図１)。一方，がんは早期発見することで高い生存率が期待できる疾患でもあり，がん種にもよるがステージⅡ以前で発見されたがんの５年相対生存率は全体として８割程度である。一方，ステージⅣで発見されたがんの５年相対生存率は全体として２割未満である。このことは，がんの生存率改善には早期発見が重要であることを示している。現在がん検診に用いられている方法は主に放射線や内視鏡などを用いた画像検査であり，早期発見率の向上にはより低侵襲かつ安価で感度・特異度の高い検査法が求められるといえる。一方で，低侵襲な検査方法として挙げられる血液検査において，十分な感度・特異度を示すものは実用化されていない。そのようななか「体液中マイクロRNA測定技術基盤開発プロジェクト」などの研究により，血清中マイクロRNA(miRNA)を用いることでさまざまながんを画像検査並みの高い感度・特異度で検出可能になるということが判明しつつある。本稿では「体液中マイクロRNA測定技術基盤開発プロジェクト」を通じて開発したmiRNA高感度測定技術やこの技術を応用した自動測定装置の開発について述べる。「KEY WORDS」がん早期発見，リキッドバイオプシー，自動測定装置，高感度測定技術

AIを活用したがん診断法の開発大田　信行 38巻7号 , 2020年7月 , pp.51-54

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現在，人工知能(AI)，特にdeep learning(深層学習)がさまざまな医療分野に応用され始めている。まず画像診断においては，すでにさまざまな研究が進められており，その読影精度は専門医の能力と同等，もしくはそれ以上を示すことも珍しくなく，すでに一部で実用化が始まっている。こうしたなか，がん診断にAI(深層学習)を応用しようという試みに対する期待は非常に高い。しかしながら，これまでのAIの医療応用は画像診断への応用がほとんどで，今後の診断の標準になっていくと考えられるゲノム診断にはまだ深層学習の一部が利用され始めたに過ぎない。本稿では，AIを利用したがん診断，そしてがんバイオマーカー探索に焦点を当て，深層学習をいかに利用すればよいのかを考えるために，深層学習の特徴を述べたうえで，現在の問題点とその利用法，そして最後に，現在われわれが開発している，血中マイクロRNA(miRNA)を利用したAIがん診断を紹介したいと思う。「KEY WORDS」深層学習，マルチモーダル，マルチタスク，miRNA，高次元科学

連載　Medical Scope

糖尿病患者における理学療法の現状と課題井垣　誠 38巻7号 , 2020年7月 , pp.57-60

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糖尿病患者に対する理学療法は，糖尿病がもたらす運動器症状に対する運動療法と血糖コントロールに対する運動療法の2つの視点がある。糖尿病患者では筋の柔軟性低下や関節可動域制限，筋力低下をもたらし，サルコペニア，フレイルの状態に移行しやすい。理学療法士は有酸素運動，レジスタンス運動，バランス運動，NEATの増加といった介入手段で糖尿病患者への指導を行うことができる。糖尿病細小血管症をもつ患者の理学療法の際には，その病態に応じたリスク管理が求められる。今後は，運動療法の継続率が向上するような支援体制の構築や運動療法が糖尿病合併症の重症化予防に貢献できるかなどを明らかにしていく必要がある。

その他

便秘INTERFACE　在宅医療編川越　正平 , 佐野村　誠 38巻7号 , 2020年7月 , pp.61-67

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連載　症例紹介～乾癬編～

臨床像と病理像が食い違う症例をどう考えるか？今福　信一 38巻7号 , 2020年7月 , pp.69-69

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目次 38巻7号 , 2020年7月 , pp.2-3

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奥付 38巻7号 , 2020年7月 , pp.84-84

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基本情報

Pharma Medica
38巻7号
(2020年7月発行)

電子版ISSN：印刷版ISSN：0289-5803 メディカルレビュー社

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