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BRAIN and NERVE Volume 65, Issue 4 （April 2013）

BRAIN and NERVE 65巻4号（2013年4月発行）

Japanese English

増大特集 Antibody Update

グルタミン酸受容体自己抗体 Antibodies to the Glutamate Receptor 高橋幸利 ^1,2 , 保立麻美子 ¹ , 植田佑樹 ¹ , 山口解冬 ¹ , 那須裕郷 ¹ Yukitoshi Takahashi ^1,2 , Mamiko Hotate ¹ , Yuki Ueda ¹ , Tokito Yamaguchi ¹ , Hirosato Nasu ¹ ¹国立病院機構静岡てんかん・神経医療センター ²岐阜大学医学部小児病態学 ¹National Epilepsy Center, Shizuoka Institute of Epilepsy and Neurological Disorders ²Department of Pediatrics, Gifu University School of Medicine キーワード： NMDA-type glutamate receptor , GluRε2 (GluN2B and NR2B) , GluRζ1 (GluN1 and NR1) , acute limbic encephalitis , ovarian teratoma Keyword: NMDA-type glutamate receptor , GluRε2 (GluN2B and NR2B) , GluRζ1 (GluN1 and NR1) , acute limbic encephalitis , ovarian teratoma pp.345-353

発行日 2013年4月1日 Published Date 2013/4/1

DOI https://doi.org/10.11477/mf.1416101459

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Abstract 文献概要
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参考文献 Reference

はじめに

　抗グルタミン酸受容体抗体はグルタミン酸受容体（glutamate receptor：GluR）に対する抗体で，1994年にalpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid（AMPA）型GluRの1つのサブユニットであるGluA3（GluR3）に対する抗体がRasmussen症候群で報告されたのが，疾患との関わり研究の始まりである¹⁾。2002年になると筆者らは，N-methyl-D-aspartate（NMDA）型GluR（NR）の1つのサブユニットであるGluN2B（GluRε2）に対する抗体（抗GluRε2抗体）の存在を，非ヘルペス性急性辺縁系脳炎（non-herpetic acute limbic encephalitis：NHALE）を含む脳炎症例で報告し²⁾，2003年には抗GluRε2抗体のRasmussen症候群でのデータを報告した³⁾。

　2007年になると，Dalmauら⁴⁾はNMDA型GluR複合体抗体の卵巣奇形腫を伴う急性辺縁系脳炎（NHALE-OT）における報告を行い，NMDA型GluRの脳炎における意義が注目されるところとなった。2009年には抗GluA1/GluA2抗体が傍腫瘍性辺縁系脳炎で報告され⁵⁾，抗GluR抗体の疾患との関わりが広がってきている。

　現在では8種類以上の自己抗体介在性の脳炎（脳症）が知られているが（Table1），英国での前方視的疫学調査によると，脳炎の原因は単純ヘルペス脳炎（19％）＞急性散在性脳脊髄炎（acute disseminated encephalomyelitis：ADEM）（11％）＞抗NMDA型GluR抗体脳炎（4％）＞水痘-帯状疱疹ウイルス脳炎（4％）＞抗VGKC抗体脳炎（3％）の順で，自己抗体の関係する脳炎では抗NMDA型GluR抗体によるものが多いとされる⁶⁾。本稿では抗GluR抗体の中の抗NMDA型GluR抗体についての知見を中心に述べる。

Abstract

　Glutamate receptors (GluRs) are classified into metabotropic GluRs and ionotropic GluRs. Ionotropic GluRs include the alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid (AMPA) -type, kainate (KA)-type, and N-methyl-D-aspartate (NMDA)-type GluRs (NRs).

　Antibodies to the NRs have been detected using immunoblot, cell-based assays, and enzyme linked immunosorbent assay (ELISA). In patient with non-paraneoplastic, non-herpetic acute limbic encephalitis (NHALE), antibodies against GluN2B (GluRε2) and GluN1 (Gluζ1) are detected in the sera and CSF. In addition to the antibodies to NRs detected by ELISA, antibodies to an NR-complex detected by cell-based assay are found, not only in CSF from NHALE, but also in CSF from epilepsy, Creutzfeldt-Jakob disease (CJD), etc. Antibodies to NRs internalize mainly extra-synaptic NRs, and dissociate the connection between GluN2A and Ephrin-B2 receptor at the synapse. IgG fractions containing antibodies to NRs decrease apoptosis of cultured neurons.

　Antibodies to AMPA-type GluRs have been detected by immunoblot, cell-based assay and ELISA. In Rasmussen syndrome, antibodies against GluA3 (GluR3) were found to be the primary pathological factor. However the antibodies did not cause Rasmussen syndrome in mice models. These antibodies have been shown to cause excitotoxicity through GluA3, complement-dependent cytotoxicity, etc. Antibodies to GluA1/GluA2 in paraneoplastic limbic encephalitis modulate expression and localization of GluA1/GluA2 at the synapse.

　Antibodies to metabotropic GluRs have been detected using cell-based assays in patients with Hodgkin's lymphoma. Passive transfer of the IgG fraction from patients having antibodies to metabotropic GluR1 causes ataxia in mice.