辺縁系脳炎とグルタミン酸受容体抗体

Antibodies to Glutamate Receptor in Limbic Encephalitis

はじめに

　急性脳炎とは，急性脳炎症状を示し中枢神経系からウイルスが分離されるものと狭義には定義される。ウイルス感染時（あるいはその直後）に急性脳炎症状を示した症例であっても，髄液中のウイルスpolymerase chain reaction（PCR）検査あるいは剖検脳組織解析でウイルスの中枢神経系直接侵達が否定される症例があり，ウイルスが中枢神経系に侵達しなくても脳炎症状を示す，傍感染脳症と呼ばれる一群がある。また，脳炎症状を示す症例の中には，ステロイド治療が臨床経過から有効と判断される症例の存在も知られていて，一部の傍感染脳症症例では，免疫的な機序で急性脳炎症状が起こっているのではないかと，以前から推測されてきていた。

　急性脳炎・脳症の病態を分類すると，①ウイルス直接侵襲（1次性）脳炎，②傍感染性脳炎・脳症，③傍腫瘍性脳炎・脳症，④全身性膠原病合併脳炎・脳症，⑤その他・分類不能があると推定される。②～④では免疫的な機序で急性脳炎症状が起こっている可能性がある。

　脳炎に関する免疫の研究は，1960年に傍腫瘍性の辺縁系脳炎（paraneoplastic limbic encephalitis：PLE）が報告されたことに始まる^1）。PLEは急性・亜急性に進行する記銘力障害，認知機能障害，精神症状，痙攣などを特徴とし，肺癌（50％），睾丸癌（20％）乳癌（8％）などが多い^2）。傍感染性の非ヘルペス性急性辺縁系脳炎（non-herpetic acute limbic encephalitis：NHALE）に比べて，亜急性の経過をとることが多い。PLEにみつかった抗Hu抗体，抗Ma-2抗体などの自己抗体は細胞内・核内蛋白を抗原とし^3），抗体のみでは組織障害は起こらず，CD8^＋T細胞の役割が重要と，今日では考えられている^2）。

　2001年に電位依存性カリウムチャネル（voltage-gated potassium channel：VGKC）に対する抗体（抗VGKC抗体)^4）が，傍腫瘍性のみならず非傍腫瘍性辺縁系脳炎でも報告され，細胞表面蛋白を抗原とする自己抗体の研究が始まった。抗VGKC抗体陽性辺縁系脳炎（LE-VGKC）は，壮年期発症で，亜急性の経過をとり，記憶障害，見当識障害，てんかん発作，SIADHを中核症状とし，約半数を占める傍腫瘍性では胸腺腫合併が多い^5）。抗VGKC抗体の作用は，二価のIgGが2つのVGKCをcouplingし，degradationを生じることで，膜上のVGKCの総数を減じることによってK^＋電流の抑制が起こると考えられているが，今後の検討が待たれる。

　2001年にわれわれは，Rasmussen症候群でのN-メチル-D-アスパラギン酸（N-methyl-D-aspartate：NMDA）型グルタミン酸受容体（glutamate receptor：GluR）の1つのサブユニットであるGluRε2（NR2B）に対する抗体の経験を踏まえ^6－11），急性脳炎症状を呈する症例でGluRε2全長蛋白を抗原とする抗GluRε2抗体の検討を開始し，腫瘍を合併しない症例の中に抗GluRε2抗体が存在する症例を見出し，日本小児科学会分野別シンポジウムで報告した^12）。その際の髄液抗GluRε2抗体陽性例は，IgA欠損症を有する症例で言動の異常から始まったNHALEの症例を含んでいた。その後，傍感染性NHALEなどの急性脳炎・脳症，感染が先行しない亜急性脳炎・脳症，橋本脳症，PLEなどでも抗GluRε2抗体が存在する症例を見出した^13）。

　2005年にはenolaseのamino terminalに対する抗体（抗NAE抗体）が橋本脳症に関連する自己抗体として報告された^14）。橋本脳症の臨床像は多彩で，急性脳症型が大部分であるが，辺縁系脳炎（LE-NAE），うつや統合失調症，Creutzfeldt-Jakob病（CJD）に似た病像を示すものもある^15）。発病年齢は壮年～老年期が主体で女性に多く，甲状腺機能は正常が多いが抗甲状腺抗体を有し，急性の意識障害発症が多く，脳波異常は高率であるが頭部MRIの異常頻度が低いという特徴があるとされている。

　2007年，卵巣奇形腫を伴う急性辺縁系脳炎（NHALE-ovarian tumor：NHALE-OT）においてNMDA型GluR複合体（NR1＋NR2AまたはNR2B）の細胞表面立体構造を抗原とする自己抗体が報告され^16），抗NMDA型GluR抗体と急性脳炎との関係が大きく注目されるところとなった。

　このように近年，辺縁系脳炎を主体とする脳炎で抗神経抗体の意義が注目されてきている。本稿では，傍感染性NHALEおよびNHALE-OT症例でのNMDA型GluRに対する抗体についての知見を述べる。

Abstract

　N-methyl-D-aspartate (NMDA)-type glutamate receptor (GluR), is an important molecule, which contributes to the pathophysiological processes of various neurological diseases by various molecular mechanisms.

　Antibodies against NMDA-type GluR (NR) are detected by immunoblot analysis, enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA), or immunocytochemical analysis (Dalmau's method).　Immunoblot method uses whole molecules of GluRε2 (NR2B), which are synthesized in NIH3T3 cells by using tetracycline system as antigens.　In ELISA, synthesized peptides of each domain of GluRε2 and GluRζ1 (NR1) are used.　Immunocytochemical method uses human embryonic kidney (HEK) cells transfected by expression vectors for NR1＋NR2B/2A.

　In non-paraneoplastic, non-herpetic acute limbic encephalitis (NHALE), serum antibodies to GluRε2 (NR2B) were detected in approximately 60% of the patients from acute to chronic stages further, these antibodies in the cerebrospinal fluid (CSF) were detected in 50% (acute stage), 40% (recovery stage), and 30% (chronic stage) of the patients.　The antibodies against GluRε2 seemed to increase in the sera after infection and infiltrate the central nervous system through the blood-brain barrier (BBB), which was damaged by cytokines, etc.　The antibodies against GluRε2 recognize broad regions of GluRε2 as epitopes.

　In NHALE patients with ovarian teratoma, antibodies to NR recognize epitopes on GluRε2 (NR2B) and GluRζ1 (NR1).

　Pathophysiology of antibodies against NR is estimated to cause internalization of NR on surface of neurons,resulting in inhibition of NR function.