球脊髄性筋萎縮症の病態抑止治療―リュープロレリン酢酸塩

Disease-modifying Therapy for Spinal and Bulbar Muscular Atrophy (SBMA)

はじめに

　神経変性疾患とは，特定の神経細胞がなんらかの原因により変性・脱落して生じる進行性疾患の総称で，本稿で述べる球脊髄性筋萎縮症（spinal and bulbar muscular atrophy：SBMA）のほか，パーキンソン病，アルツハイマー病，筋萎縮性側索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis：ALS）などが含まれる。これまで開発が進められてきた神経変性疾患の治療の多くは，パーキンソン病に対するレボドパやアルツハイマー病に対するドネペジルに代表されるように，神経変性によって枯渇してくる神経伝達物質などを薬で穴埋めするという，いわゆる補充療法であった。これらの治療法は神経変性そのものを抑制するものではないため，疾患が進行すると治療の効果が乏しくなり，寝たきり状態になるなどADL（activities of daily living）の著しい低下をきたすことが多く，根本的な治療とはなっていない。また，ALSなど補充療法さえも開発されていない予後不良の疾患も多く，神経変性疾患の克服は悪性腫瘍と並んで現代医学の最重要課題となっている。

　近年，多くの神経変性疾患の病態に，神経細胞における変異蛋白質の集積が深く関与していることが判明し，病態の解明とともに神経細胞の変性そのものを抑止する病態抑止治療の開発が進められている。われわれも，モデルマウスを使って男性ホルモンが関与しているSBMAの分子病態を解明し，病態抑止治療の臨床応用を目指すトランスレーショナルリサーチを進めてきた。本稿では，これらの研究成果について述べるとともに，今後の研究の方向性や課題についても論じることとする。

Abstract

　Neurodegenerative diseases have long been construed as incurable disorders. However,therapeutic developments for these diseases are now facing a turning point,that is,analyses of cellular and animal models have provided insights into the pathogenesis of neurodegenerative diseases and have indicated rational therapeutic approaches. Spinal and bulbar muscular atrophy (SBMA) is an adult-onset motor neuron disease characterized by slowly progressive muscle weakness and atrophy. This disease is caused by the expansion of a trinucleotide CAG repeat within the androgen receptor (AR) gene. The results of animal studies suggest that testosterone-dependent nuclear accumulation of the pathogenic AR protein is a fundamental step in the neurodegenerative process. Androgen deprivation with a luteinizing hormone-releasing hormone (LHRH) analogue suppresses the toxicity of the mutant AR in animal models of SBMA. In a phase 3 trial,48 weeks of treatment with leuprorelin acetate,an LHRH analogue,tended to improve swallowing function in a subgroup of SBMA patients with disease duration less than 10 years but did not significantly affect the total population. Disease duration might influence the efficacy of leuprorelin acetate,and therefore,a further clinical trial that involves sensitive outcome measures is in progress. Advances in basic and clinical research on SBMA are now paving the way for the clinical application of pathogenesis-targeting therapies. To optimize translational research related to the process of testing candidate therapies in humans,it is important to identify biomarkers that can be used as surrogate endpoints in clinical trials for neurodegenerative diseases.