DNA修復機序から考えた乳癌の治療戦略

「はじめに」2003年にbasal-like乳癌とBRCA1遺伝子変異の強い因果関係が報告され1），さらに2005年にBRCA機能不全を来している癌に対するPARP阻害薬の合成致死性2）3）が報告されてから約10年が経過した。紆余曲折はあったものの，PARP阻害薬の臨床応用は現実味を帯びてきている。しかし，対象をどう絞り込むのか，治療効果を予測する有効なマーカーがあるのかなど，いまだに確立されていない点が多いのが現状である。一方，この10年間に基礎分野では以前わかっていなかったBRCA1とPARP1/2のより詳細な機能解析が進んでいる。そこで本稿では，①DNA損傷修復の基礎を簡単におさらいしたうえで，②最近注目されているBRCA1機能不全癌のDNA損傷感受性を左右する53BP1とBRCA1の相互関係および，③新しくわかってきたPARPの機能から考えられる合成致死性モデルについて紹介する。