DNA修復

　ゲノムDNAは，放射線，紫外線などの外的要因のみならず，呼吸，代謝などの内的要因により絶えず損傷を受けている。ゲノムDNA損傷はDNA複製や遺伝子の転写を阻害するだけでなく，正しく修復されない場合には，突然変異，あるいはより広範なゲノム再編成を引き起こし，細胞老化，がんなどの疾患の原因となる。ヒトでは一細胞当り1日1万個のDNA損傷を受けるとの報告があり^1），人体は60兆個の細胞から構成されることを併せて考えると，ゲノム損傷に対するDNA修復機構の重要性は明らかであろう。実際，ATR，CHK1，RAD51など，遺伝子のノックアウトが致死となるDNA損傷応答・DNA修復分子は数多い。

　生体はDNA損傷を検出し，その存在を細胞内へ信号（シグナル）として伝達し，DNA修復，細胞周期停止，アポトーシス（細胞死）などの生体反応を誘導する。DNA損傷は多様であり，その違いに対応した複数の個別のDNA修復経路が存在する。本稿では，重篤なDNA損傷であるDNA二重鎖切断（DNA double-strand break；DSB）に対する修復を中心に紹介する。DSBは放射線照射により生じるだけでなく，DNAクロスリンク（interstrand crosslink；ICL）損傷の修復中間体などにも誘導される。

　DSB修復は，非相同末端結合（non-homologous end joining；NHEJ）と相同組換え（homologous recombination；HR）の二つの主要な経路で修復される。NHEJ経路はDNA末端同士を連結する反応であり，DNA末端の配列を失うことが多いため，遺伝情報のエラーを伴うことが多い。NHEJ経路は，ヒトを含む脊椎動物では主要なDSB修復経路であり，細胞周期のいずれの時期でも起こる。加えて，免疫細胞の抗原レセプターの多様性を生み出す機構で重要な役割を担っており，事実，一部の先天性免疫不全症はNHEJ経路分子の変異が原因である。一方，HRは切断部分と同じ配列を持った鋳型DNAから遺伝情報をコピーして修復するため，エラーがない。HRは細胞周期のS期，G₂期に起こる。HR経路分子の変異は，家族性乳がんや卵巣がんを初めとするがんの原因となるほか，ファンコニ貧血症などの遺伝性疾患の原因遺伝子として同定されている。