ヒト制御性T細胞におけるFOXP3発現制御

Regulation of FOXP3 expression in human regulatory T cells

　制御性T細胞（Treg）は転写因子FOXP3を特異的に発現し，免疫自己寛容の維持に重要な役割を担うことから，自己免疫疾患に対する細胞療法への臨床応用が期待されている．しかし，in vitroで未感作CD4^＋T細胞から誘導した誘導性Treg（iTreg）は機能的に不安定であり，これまで臨床応用を妨げてきた．筆者らは，ヒト初代T細胞におけるFOXP3発現の制御因子を網羅するため，全ゲノムCRISPR欠損スクリーニングを実施し，RBPJ-NCOR抑制複合体を新規抑制因子として同定した．RBPJは，FOXP3 CNS2領域のDNA脱メチル化を阻害，かつHDAC3を介したFOXP3遺伝子座のヒストン脱アセチル化を促進することでiTregの分化と機能を抑制した．さらに，ヒト化マウスモデルにおいて，RBPJ欠損ヒトiTregは異種移植性移植片対宿主病（GvHD）を効果的に抑制した．これらの知見は，FOXP3の新規調節因子を明らかにするとともに，自己免疫疾患に対する細胞療法の有効性を向上させる新たな道筋を提示する．