オートファジーの停滞 -――加齢と肥満に共通する腎疾患進展メカニズム

Autophagic stagnation ――A key mechanism in kidney disease progression linked to aging and obesity

　オートファジーは，リソソームを介した細胞内の分解・リサイクル経路であり，腎の恒常性維持に不可欠である．筆者らはこれまで，近位尿細管におけるオートファジーの役割を加齢，肥満，糖尿病の観点から検討してきた．加齢に伴うミトコンドリア障害などのストレスにより基底オートファジーは亢進し，老化に対抗するが，さらなるストレス下ではストレス応答時の適切なオートファジー活性が損なわれ，腎老化が加速する．一方，肥満ではリソソーム機能障害によりリン脂質が蓄積し，オートファジー停滞が生じて腎脂肪毒性を引き起こす．加齢および肥満患者の腎生検でも同様の病態が観察される．この病態に対する治療として，TFEB（transcription factor EB）を介したリソソーマルエクソサイトーシスは腎脂肪毒性を軽減し，SGLT2阻害薬やエイコサペンタエン酸（EPA）はオートファジー活性を回復させる．本稿では，加齢や肥満に伴う腎疾患進行機序としてのオートファジー停滞や，新たな疾患概念である “肥満関連近位尿細管症（ORT）”，それらを標的とした新たな治療戦略について概説する．