４．T315I克服に向けて

　第三世代ABLキナーゼ阻害剤であるponatinibはABL-T315Iへの結合が可能であり，carbon-carbon triple bound linkage様式がT315I BCR-ABL変異体におけるATP結合部位へのアクセスを可能にしている。T315I変異を含むすべてのBCR-ABL変異体に有効であるが，IC50は野生型BCR-ABLと比べてT315I変異の方が10倍近く高い。米国内５施設にてCML 65症例がponatinib第 I 相試験に参加した。43症例がCML-CP，９症例がCML-AP，８症例がCML-BC，５症例がPh ALLであり，35症例が治療継続している。Ponatinibの血中半減期は22時間であり，30 mg/日以上の内服にてトラフレベルは40 nMに達することより，T315I変異に対しても有効性が示される。CML-CP期43症例に対する有効性は血液学的寛解（HR）で98％，細胞遺伝学的完全寛解（CCR）は63％，分子学的大寛解（MMR）は44％であり，細胞遺伝学的大寛解に至るまでの平均期間が12週であった第 I 相臨床試験の結果から，推奨用量は45 mg/日とされ，国際臨床試験の用量となった。PonatinibによるPh ALLに対する効果は限定的であり，他の薬剤との併用療法の確立が必要である。