3 ． 膵神経内分泌腫瘍のがん遺伝子研究―PHLDA3 は膵神経内分泌腫瘍の運命を決定する

膵神経内分泌腫瘍（PNETs）においてPI3K—Akt—mTOR経路が異常に活性化していることが知られている．われわれが見出したPNETsの新規がん抑制遺伝子PHLDA3は，PNETs検体においてLOH（loss of heterozygosity）とメチル化の2—hitによって機能が失われており，さらにはPHLDA3の機能喪失とPNETsの予後不良との関連が示唆された．PHLDA3はがん遺伝子Aktの活性化を特異的に抑制することでPI3K—Akt—mTOR経路を負に制御し，PNETsの発生・悪性化抑制に寄与する．PNETsの治療薬としてmTOR阻害薬であるエベロリムスやアポトーシス誘導剤であるストレプトゾトシンの使用が認可されているが，治療効果のある患者を選別することは未だにできていない．われわれは，PI3K—Akt—mTOR経路を負に制御するPHLDA3遺伝子の機能の有無が，エベロリムスをはじめとしたPNETsの治療に用いられる分子標的薬の奏効性を判断する指標となる可能性があると考え研究を進めている．