ゲノム解析による骨系統疾患の原因遺伝子探究 -――現状と今後の展望

Genomic analysis of disease genes of skeletal dysplasia；present and future

はじめに――骨系統疾患を治療する時代

　骨系統疾患の原因遺伝子の発見の必要性が増している．これまで，ほとんど手のつけようのなかった難病（の集合）である骨系統疾患が，治療できる疾患にかわろうとしているからである．疾患の原因を同定し，それを出発点に，論理的・戦略的に治療へと向かう―近代西洋医学の原則が，骨系統疾患にも適用可能となった．生物学，化学，薬学の新技術のサポートにより，原因遺伝子の同定から病態の解明，治療法の開発への道が，明確な，実現可能なものになろうとしている（図1）．原因遺伝子を発見すれば，そのハイウェイに乗ることができる．治療・治癒への出発点である原因遺伝子の同定を，早く，正確に，確実に行う必要性がある．

　すでに多くの骨系統疾患が，その治療への道へすすんでいる．低ホスファターゼ症（hypophosphatasia）における酵素補充療法の効果には目を見張らせるものがあり^1），疾患の分類名から，“perinatal lethal” という亜分類が消去されようとしている．さまざまな骨系統疾患で新薬の開発が行われており，いくつかの成功例が出はじめている．軟骨無形成症（achondroplasia）では，京都大学iPS細胞研究所（CiRA）の妻木グループがその先鞭をつけた^2）．目下，軟骨無形成症やその関連疾患における線維芽細胞増殖因子受容体3（FGFR3）シグナルのin vitro，in vivoでの機能解析の結果を基盤として，長寿命のC-natriuretic peptide（CNP）アナログによるグアニル酸シクラーゼ活性化^3），可溶性「デコイ」FGFR3受容体によるFGFシグナル伝達の調節^4），FGFR3のチロシンキナーゼ活性を阻害する特異的阻害薬^5）など，軟骨無形成症関連疾患の病因であるFGFR3シグナルの亢進に対抗するためのさまざまなアプローチが研究されている．これまで脚延長や成長ホルモンで姑息的に治療され，「治る」ことのなかった軟骨無形成症が治癒する時代がくるのも，そう遠いことではないであろう．