CCN2/CTGFによるFGF2-FGFR2結合の修飾

　FGFs（fibroblast growth factors）はFGFファミリーと呼ばれる，哺乳類では22種類の構成因子からなる遺伝子群を形成しており，また，その受容体であるFGF受容体（FGF receptors：FGFRs）は4種類の構成因子からなるファミリーを形成している。これらはそれぞれが複数の受容体と結合性を持つことから機能的多様性，重複性に富んでいることで知られている。また，その作用シグナルは様々な細胞の増殖，分化に関与しており，器官形成，創傷治癒，発がん機構など様々な局面において重要な働きを担っている。特に四肢および骨格系の発達において必須の因子であるためFGFおよびFGF受容体の異常による骨格形成不全が数多く報告されている。なかでもFGFR2およびFGFR3の点突然変異による機能獲得型変異（gain of function）はアペール症候群やクルーゾン病などの骨格系の発達異常の原因であることがわかっている^1）。

　CCN2/CTGF（CCN family protein 2/connective tissue growth factor，以下CCN2）は構造的に類似性を持つCCN familyと呼ばれる一連のタンパク質群に属する，分子量約38kDaの分泌タンパク質である。その遺伝子欠損マウスでは骨形成に異常が生じることや，細胞培養系においてリコンビナントCCN2が軟骨細胞，骨芽細胞，血管内皮細胞，破骨細胞などの増殖，分化を促進することが示されており，CCN2は骨軟骨系の正常な発生や維持に必要な因子として知られている^2）。CCN2の注目すべき最大の特徴として，多くの分子との結合を介した独特な作用機構が挙げられる。通常サイトカイン類に代表される分泌タンパク質は，特異的なパートナーである膜タンパク質とリガンド・受容体の関係を形成し一定の生理活性を示す。しかし，これまでのCCN2結合因子の研究から，CCN2は特定の受容体に対するリガンドとして働くのではなく，他の生理活性因子やその受容体などの膜タンパク質と結合することで，それらのシグナルを制御することが明らかになってきている。本稿ではCCN2によるFGF2/FGFR2の結合およびシグナル促進作用に関して筆者らの知見^3）を中心に概説する。