乳がんにおけるコピー数変異

Copy number alterations and breast cancer

　乳がんは女性の間では世界的にも最も発生頻度が高いがんで，分子生物学的解析の進歩によりこれまでに乳がんの発生・進展に関与する多くの遺伝子が解明された。乳がんは臨床的経過をみても多様性の大きな病気で，多数の遺伝子からなる複雑な機能調節ネットワークによってその発生・進展が制御されていることは容易に推測される^1,2）。また，乳がんを含む複数のヒトがんにおいて，その生物学的特徴を規定する因子の一つとしてゲノムDNAの過剰，欠失，増幅などのコピー数変異（DNA copy number alterations；CNAs）が重要である。comparative genomic hybridization（CGH）法は，全染色体を対象にしてこのような不平衡ゲノム異常のパターンを解析するために広く使われている^3-5）。最近の研究ではがん細胞ゲノムの膨大な複雑さを示すために，より分解能の高いアレイベースのCGHを使用し，欠失，逆位やコピー数変異のようなゲノム変異の詳細な検出が進み，さらにその網羅的遺伝子発現解析結果とも併せ，がんの発生・進展における重要な役割の理解が進んできた^6,7）。

　CGH法では腫瘍および正常組織からのゲノムDNAが，DNA配列プローブを含んでいるマイクロアレイへハブリダイゼーションする。その結果，得られた結合DNAシグナル強度の腫瘍/正常の比率を算出することによって，全がんゲノムにわたるDNAコピー数変異（CNAs）の高解像度分析結果を提供する。現在，市販のCGHアレイと一塩基多型（SNP）アレイ（一塩基多型のみならず，遺伝子コピー数やヘテロ接合性喪失（LOH）の検出が可能）は数十万から数百万ものオリゴヌクレオチドプローブを含み，超高解像度ゲノムプロファイルを生み出す^9,10）。このような状況のなか，Kweiらは乳がんのゲノムプロファイリングで，DNAコピー数変異の三つの特徴的なパターンを報告した^11）。この知見を中心に，乳がんにおけるDNAコピー数変異を概説する。