カルモジュリン阻害剤によるACNU耐性克服の可能性

Possibility of Overcoming ACNU Resistance in ACNU-registan Sublines of Rat Hrain Tumrs In Vitro by a Calmodulin Inhibitor

I．はじめに

　悪性腫瘍に対する化学療法のなかで最も問題となるのが抗癌剤耐性の問題であり，ここ数年の間に脳腫瘍の化学療法における抗癌剤耐性もにわかに注目されはじめ，特にニトロソウレア系抗癌剤ACNUに対する耐性に関してようやく知見が得られる段階に至っている^{1,5,7,12，14,17）}．しかし．現時点ではその耐性機構あるいは治療法に関して統一した見解は得られていない．一方，われわれはこれまでにカルシウム拮抗剤あるいはreserpineがACNU耐性glioma細胞においてACNUの作用を増強することを発見し，その機序が細胞膜におけるカルシウム代謝と関連があることを報告してきた^14-17）．そこでわれわれは，ACNU耐性と細胞膜におけるカルシウム代謝との関係に着目し，細胞内あるいは細胞膜において直接カルシウム代謝を調節する機能蛋白であるカルモジユリンと抗癌剤耐性との関係をカルモジュリン阻害剤を用いて調べ，ACNU耐性脳腫瘍細胞における耐性機構おにびその克服の可能性を検討した．

A calmodulin inhibitor, trifluoperazine, was found to enhance the cytotoxicity of ACNU in vitro in rat C6 glioma, 9L gliosarcoma and their ACNU-resistant sublines (C6/ACNU and 9L/ACNU). Uptake and retention of ACNU in these cells were studied with 〔¹⁴C〕ACNU in the absence or presence of trifluo-perazine. The results indicated that intracellular uptake and retention of ACNU in C6 and 9L cells were larger than those in C6/ACNU and 9L/ACNU cells, and that trifluoperazine increased the cellular uptake and retention of ACNU in C6 and 9L, espe-cially in C6/ACNU and 9L/ACNU cells.