4）アセチルコリン受容体の構造と機能

Structure and function of acetylcholine receptors.

I．はじめに

　神経伝達物質受容体はシナプスでの情報伝達に中心的役割を担っている膜蛋白であり，その構造，機能および調節機構の解明は脳・神経系の理解に必須である。アセチルコリン受容体は代表的な神経伝達物質受容体であり，ニコチン性とムスカリン性に大別される。ニコチン性アセチルコリン受容体（nAChR）はアセチルコリン依存性イオンチャンネルであり，細胞膜のカチオン透過性を直接調節することにより，神経筋接合部の情報伝達を担っている。一方，ムスカリン性アセチルコリン受容体（mAChR）はGTP結合性制御蛋白（G蛋白）を介して情報を伝達し，イノシトールリン脂質代謝回転の促進，アデニレートシクラーゼの抑制，K^＋チャンネル開閉の調節などの作用を通じて，中枢神経細胞の興奮，心筋収縮の抑制，平滑筋収縮の促進，外分泌腺の分泌促進をはじめ多様な生理機能を示す。われわれは，クローン化したcDNAから機能を有するアセチルコリン受容体を発現させる系を開発し，さらにcDNAのsite-directed mutagenesisにより種々の変異を受容体に導入し，これらのcDNAより発現させた受容体の機能を電気生理学的，薬理学的ならびに生化学的に解析することにより，アセチルコリン受容体の構造と機能の関係を分子レベルで追求してきた。

Th nicotinic acetylcholine receptor (AChR) is an archetypal neurotransmistter-gated ionic channel. Structure-function relationships of the nicotinic AChR have been studied by analysing the functional properties of receptors of different subunit compositions produced by expression of the corresponding cDNAs and those of mutant receptors produced by expression of the cDNAs altered by site-directed mutagenesis. For example, the single-channel properties of bovine nicotinic AChRs of different subunit compositions, in conjunction with the developmental changes observed in the muscular contents of the subunit mRNAs, suggest that replacement of the γ-subunit by the ε-subunit it responsible for the functional alteration of the nicotinic AChR during muscle development. Furthermore, functional analysis of nicotinic AChR mutants generated by site-directed mutagenesis indicates that three clusters of negatively charged and glutamine residues neighbouring the hydrophobic segment M 2 of the α-, β-, γ- and δ- subunis, probably forming the three anionic rings, are major determinants of the rate of ion transport through the channel.