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Shinkei Kenkyu no Shinpo Volume 47, Issue 4 （August 2003）

神経研究の進歩 47巻4号（2003年8月発行）

Japanese English

特集 Peripheral neuropathy：診療と研究の最近の進歩

Charcot-Marie-Tooth病2型：軸索傷害の病態機序 Pathophysiological mechanisms of axonal neuropathy in Charcot-Marie-Tooth disease type 2 斎藤正明 ^1,2 Masaaki Saito ^1,2 ¹新潟大学脳研究所臨床神経科学部門神経内科学分野 ²（現）University of California, San Diego ¹Department of Neurology, Brain Research Institute, Niigata University ²（現）University of California, San Diego キーワード：軸索傷害 , 軸索骨格タンパク , 軸索輸送 , ミエリン構成タンパク , 解毒酵素 , DNA修復 Keyword: 軸索傷害 , 軸索骨格タンパク , 軸索輸送 , ミエリン構成タンパク , 解毒酵素 , DNA修復 pp.585-593

発行日 2003年8月10日 Published Date 2003/8/10

DOI https://doi.org/10.11477/mf.1431100341

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　Charcot-Marie-Tooth病Type 2（CMT2）は，臨床的また分子遺伝学的にheterogeneousな疾患である。近年の分子遺伝学的解析手法の進歩に伴い，多くの軸索傷害型遺伝性ニューロパチーの病因遺伝子が明らかにされてきている。CMT2の各サブタイプとそれに関連する遺伝性軸索傷害型ニューロパチーの病因遺伝子では，neurofilament light遺伝子（NF-L/NEFL），gigaxonin遺伝子（GAN），kinesin superfamily motor protein 1B遺伝子（KIF1B），small GTP-ase late endosomal protein RAB7遺伝子（Rab7），myelin protein zero遺伝子（P0/MPZ），lamin A/C遺伝子（LMNA），connexin32遺伝子（Cx32），ganglioside-induced differentiation-associated protein-1遺伝子（GDAP1）とTyrosyl-DNA phosphodiesterase 1遺伝子（TDP1）などが同定されている。本稿では軸索傷害メカニズムを5つのサブグループ（Ⅰ；軸索骨格タンパクに関する異常，Ⅱ；軸索輸送に関する異常，Ⅲ；ミエリン構成タンパクに関する異常，Ⅳ；解毒酵素活性に関する異常，そしてⅤ；DNA修復に関する異常）に分け，各疾患（サブタイプ）における分子遺伝学的な軸索傷害機序について考察する。

はじめに

　Charcot-Marie-Tooth病（以下，CMT）は最も頻度の高い遺伝性ニューロパチーで，臨床遺伝学的にきわめてheterogeneousな疾患であるが，組織学的に髄鞘の節性脱髄が主体で，電気生理学的に正中神経の末梢神経伝導速度が38m/sを下回る1型（CMT1）と，組織学的に軸索傷害が主体で，電気生理学的に正中神経の末梢神経伝導速度が正常ないし軽度低下にとどまる2型（CMT2）に大別することができる^{1, 2）}。

　現在，OMIM（Online Mendelian Inheritance in Man）のclinical synopsisには，軸索傷害型CMT（HMSNを含む）のサブタイプとして36種類が登録されているが，近年の分子遺伝学的解析手法の進歩に伴い，多くのサブタイプにおいてその病因遺伝子が明らかにされてきている（表1）。これらの軸索傷害型遺伝性ニューロパチーの病因遺伝子は，軸索構成タンパクをコードする遺伝子にとどまらず，軸索輸送に関連する分子をコードする遺伝子や，さらにはミエリン構成タンパクをコードする遺伝子なども含まれており，軸索傷害の病態機序には多くの分子が関与していることがうかがえる。同時にこうした知見は，神経細胞体と軸索の，あるいは軸索とSchwann細胞の機能的相互関係を示唆するものでもある。

　本稿ではこうした，CMT2をはじめとする軸索傷害型遺伝性ニューロパチーにおける最近の分子遺伝学的知見について概説するとともに，それらの病因遺伝子から想定される軸索傷害機序を5つのサブグループに分け（表2），各疾患（サブタイプ）の軸索傷害の病態機序について考察する。

　Charcot-Marie-Tooth disease type 2（CMT2）is a clinically and genetically heterogeneous disorder. According to the recent improvement of the molecular techniques, several causative genes for axonal type hereditary neuropathies have been identified. Alterations identified in CMT2 and its related axonal neuropathies are neurofilament light gene（NF-L/NEFL）, gigaxonin gene（GAN）, kinesin superfamily motor protein 1B（KIF1B）,small GTP-ase late endosomal protein RAB7gene（Rab7）, myelin protein zero gene（P0/MPZ）, lamin A/C gene（LMNA）,connexin32gene（Cx32）, ganglioside-induced differentiation-associated protein-1gene（GDAP1）and Tyrosyl-DNA phosphodiesterase 1gene（TDP1）. In this article, the causes of axonopathy are categorized into five subgroups（Ⅰ；cytoskeletal proteins, Ⅱ；axonal transport molecules, Ⅲ；myelin component proteins, Ⅳ；detoxification enzyme andⅤ；DNA repair molecules）and the molecular mechanisms for axonopathy are discussed.