脳血管障害の分子遺伝学

Genetics of ischemic stroke

　脳血管障害の多くは，遺伝的要因と環境要因の両者が関与する多因子病である。双子研究等の結果から，若年発症の脳梗塞は遺伝的要因が強く，年齢を経るにしたがい環境要因の影響が大きいことが示唆される。頻度は多くないが，CADASIL，CARASIL，網膜症および腎障害，脳血管障害を伴う遺伝性血管内皮障害（HERNS），Marfan症候群，MELASなど単一遺伝子を原因とする脳梗塞では，原因遺伝子と病態の解明が進められている。多因子病としての脳梗塞原因遺伝子の検討は，大きく2つの方法で進められている。すなわち，候補遺伝子アプローチとマイクロサテライトマーカーを用いた網羅的解析である。候補遺伝子としては，大きく分けると，①レニン・アンギオテンシン系，②一酸化窒素（NO）合成系，③脂質代謝系，④凝固線容系，⑤ホモシステイン代謝の各領域での検討が多い。未知の原因遺伝子の検索を可能にすることから期待されているのが，マイクロサテライトマーカーを用いた網羅的解析である。deCODE Genetics研究の検討結果，染色体5q12のphosphodiesterase 4D（PDE4D）遺伝子が脳梗塞の感受性に関連することが報告された。今後，多くの脳梗塞危険遺伝子の解明により，積極的な発症危険因子のコントロールが，テーラー・メード治療として可能になるものと期待される。

　In this article, recent advance of genetic study of ischemic stroke have been reviewed.

　A certain number of ischemic stroke are single-gene disorders. Cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy（CADASIL）is an autosomal dominantly inherited non-amyloid angiopathy caused by mutations in Notch3. Cerebral autosomal recessive arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy（CARASIL）is a syndrome of cerebral small vessel disease in combination with orthopedic problems and alopecia. Hereditary endotheliopathy with retinopathy, nephropathy, and stroke（HERNS）is an autosomal dominantly inherited microangiopathy of the brain in combination with a vascular retinopathy. One of the responsible gene has been mapped to 3p21.3-p21.1. Mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis, and stroke-like episodes（MELAS）is associated with several mutations in the mitochondrial DNA.

　Common forms of ischemic stroke seem to be caused from multifactorial genetic factors and environmental factors. The role of large number of candidate genes has been investigated in stroke using the method of case-control association study. The candidate genes can be conveniently grouped into five categories：1）the renin-angiotensin system, 2）nitric oxide production, 3）lipid metabolism, 4）hemostasis and prothrombotic state, 5）homocysteine metabolism.

　Recently, the genome-wide association studies from Iceland have been found the strongest association in the gene encoding phosphdiesterase 4D（PDE4D）, especially for carotid and cardiogenic stroke.

　Discovery of new responsible or susceptible genes to ischemic stroke will also open an avenue to develop new therapeutic strategy of stroke.