GliomaにおけるIDH1/2遺伝子変異

IDH1/2 Mutations in Gliomas

はじめに

　Glioblastomaはその発症様式から，de novo発生のprimary glioblastoma（＞90％）と，より低悪性度（WHO grade Ⅱ/Ⅲ）の前駆病変を有するsecondary glioblastoma（＜10％）に区別されている¹⁾。Primary glioblastomaはsecondary glioblastomaと比較して発症年齢が高く，予後も悪い。分子遺伝学的にも違いがみられ，primary glioblastomaでは染色体10pのヘテロ接合性喪失（loss of heterozygosity：LOH），EGFR増幅，PTEN変異が有意に多く，secondary glioblastomaではTP53変異，19q LOH，22q LOHが有意に多く報告されている^2-6)。しかし，両者を組織学的に区別することは困難であり，分子遺伝学的差異も必ずしもクリアカットなものとはいえず，臨床に結びつかない概念的な分類であるとの主張もなされていた⁷⁾。

　2008年，Parsonsらはglioblastomaを対象に20,661もの遺伝子についてDNAシークエンスを行った結果，IDH1遺伝子に変異がみられたことを初めて報告した⁸⁾。イソクエン酸デヒドロゲナーゼ1/2（isocitrate dehydrogenase：IDH1/2）は，脂質合成，抗酸化ストレス作用，好気的呼吸に関わる酵素であり，NADP⁺依存性にイソクエン酸をα-ケトグルタル酸（α-ketoglutaric acid：α-KG）に変換する。Parsonsらの報告では，12％と決して多くはない頻度でglioblastomaにIDH1変異がみられたが，その変異はsecondary glioblastomaに集中し，heterozygousかつmissenseで，しかもそのすべてがコドン132に限定していたことが注目された。また，細胞周期・増殖に関連のなさそうな遺伝子であることも非常に興味を引かれる点であった。Secondary glioblastomaにみられる変異は，前駆病変であるgrade Ⅱ/Ⅲ diffuse gliomaにも認められる可能性があるという予測から，世界中の研究者はインスピレーションを掻き立てられ，以後短期間のうちに画期的な研究成果が数多く発表された。その結果，secondary glioblastomaにおけるIDH1遺伝子変異は実に80％近くに認められ，grade Ⅱ/Ⅲのastrocytomaにおいてもその頻度はほぼ同等であった。しかもgrade Ⅱ/Ⅲのoligodendroglioma，oligoastrocytomaにおいてもほぼ同等の頻度でIDH1遺伝子の変異が判明した^9-16)。頻度は低いがIDH1のアイソザイムであるIDH2にもコドン172（IDH1のコドン132に相当する）に変異が見出され⁹⁾，これまでのところIDH1/2の変異が同時にみられる例はほとんど知られていない^9,13,17)。Glioma以外の腫瘍でのIDH1/2変異は，急性骨髄性白血病（AML）などの一部の白血病や軟骨性腫瘍を除けばごく少数の散発例が認められるのみであり^18,19)，現時点でIDH1/2変異は特定のgliomaにかなり特異的な現象であると考えられている。

　21世紀に入り，gliomaにおける分子遺伝学的知見の主要部分は既にほぼ確立されたと多くの研究者は考えていたに違いない。そんななか，高率なIDH1/2遺伝子変異の存在は，関係者に大きな驚きを与えた。最初の報告から3年ほど経過したが，この間にIDH1/2遺伝子変異の研究は急速な展開を見せた。本稿では，筆者らが携わった研究を含め，これまでの一連の研究成果について現状をまとめる。

Abstract

　The NADP⁺-dependent isocitrate dehydrogenases 1 and 2 (IDH1/2) catalyze the oxidative decarboxylation of isocitrate into α-ketoglutarate (α-KG). IDH1 and IDH2 mutations have been frequently found in some types of gliomas (low-grade diffuse gliomas WHO grade Ⅱ, anaplastic gliomas WHO grade Ⅲ, and secondary glioblastomas WHO grade Ⅳ), and have received significant attention because of their specificity to single codons. Since the unveiling of IDH1/2 mutations, many studies have investigated their clinical impact on gliomas. While the favorable influence of these mutations in high-grade gliomas has been well established, their prognostic impact on low-grade diffuse gliomas is much less clear. While the mechanism of IDH1/2 mutations in gliomagenesis remains to be clarified, its elucidation might lead to novel therapeutic strategies against gliomas.

(Received: July 25,2011,Accepted: September 12,2011)