パーキンソン病の分子遺伝学

Molecular Genetics of Parkinson's Disease

はじめに

　パーキンソン病（Parkinson's disease: PD）は，臨床的には，振戦，筋固縮，寡動，姿勢反射障害を主徴とし，痴呆，自律神経障害などの，さまざまな随伴症状を呈する神経変性疾患である。病理学的には，黒質緻密層のドパミン細胞の脱落とLewy小体の出現（ただしparkin/PARK2，PARK8家系では認めない）を特徴とする。神経変性疾患ではAlzheimer病に次いで頻度が高く，わが国には14万人以上の患者が存在するが，今後社会の高齢化に伴い，さらなる患者数増加が予想されている。

　発症機序としてはMPTP（1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine）や，rotenoneといったドパミン神経毒やPD患者脳を用いた研究などから，ミトコンドリアの呼吸系酵素の障害，炎症反応，酸化ストレス障害によりアポトーシスが誘導され神経細胞死に至ることが一因とされているが，それらが惹起される分子遺伝学的機序は明らかではない。

　症例の90％以上は孤発性発症であるが，5～10％は家族性（その一部はメンデル遺伝性）に発症する。メンデル遺伝性PD家系の連鎖解析などからα-シヌクレイン，parkin，UCHL1，DJ-1，PINK1，LRRK2，ATP13A2の6つのメンデル遺伝性PD原因遺伝子が明らかにされ，前述のミトコンドリア障害，酸化ストレス障害の病態への関与に加え，新たにユビキチン・プロテアソーム系の機能低下，つまり蛋白分解異常からドパミン細胞死に至る経路の重要性が示された。孤発性PD，メンデル遺伝性PDとも，一部共通の発症メカニズムが存在していると考えられ，それらを切り口にして孤発性PDの病態解明，治療法開発が進んでいる。一方で，ヒトゲノム解析の進展を受けて，生活習慣病を含めた多因子疾患の疾患感受性遺伝子の探索が実現可能となった。PDにおいては，患者の大多数を占める孤発性PDは多因子疾患であると考えられ，孤発性PDの疾患感受性遺伝子の発見を目指した研究が行われている。

　本稿では，パーキンソン病の分子遺伝学について，家族性だけでなく孤発性PDの疾患感受性遺伝子にも目を向け概説する。

Abstract

　Parkinson's disease (PD) is the second most common neurodegenerative disorder in the world.　The occurrence of PD is largely sporadic,while several families with Mendelian segregation of PD have been reported.　PD is thought to be caused by mitochondrial dysfunction,oxidative stress and inflammation based on multiple genetic and environmental factors,resulting in the apoptosis of dopaminergic cells.　Six causal genes for Mendelian inherited PD have been identified to date,which indicate the importance of the ubiquitin-proteasome pathway in the molecular pathogenesis of dopaminergic cell death.　Recent studies have also indicated the involvement of genetic factors in the pathogenesis of sporadic PD.　Many association studies on candidate genes have examined the relationship between PD and polymorphisms; We identified a-synuclein as a definite susceptibility gene for sporadic PD.　Since 2001,significant linkage to several loci have been reported in samples of affected sibling pairs.　With the recent advances in human genome analyses,genome-wide association studies by SNP chip are being performed to identify susceptibility genes and to establish tailor-made medicine for PD.