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BRAIN and NERVE Volume 61, Issue 7 （July 2009）

BRAIN and NERVE 61巻7号（2009年7月発行）

Japanese English

特集脳腫瘍研究の最前線―遺伝子解析から治療まで

グリアとグリアの腫瘍におけるグルタミン酸受容体の新たな役割 New Roles of Glutamate Receptors in Glias and Gliomas 石内勝吾 ¹ Shogo Ishiuchi ¹ ¹琉球大学医学部脳神経外科 ¹Department of Neurosurgery,Faculty of Medicine,University of The Ryukyus キーワード： glutamate receptor , glioblastoma , calcium permeability , therapy Keyword: glutamate receptor , glioblastoma , calcium permeability , therapy pp.753-764

発行日 2009年7月1日 Published Date 2009/7/1

DOI https://doi.org/10.11477/mf.1416100516

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参考文献 Reference

はじめに

　AMPA型グルタミン酸受容体は，速い速度の神経伝達に関与し記憶・学習など高次脳機能に重要な役割を担っている。この受容体は，4つのサブユニットから形成され（GluR1-4またはGluR A-D; encoded by genes GRIA 1-4），これらのサブユニットの単独またはさまざまな組み合わせからなる4量体と考えられている。

　チャネルのカルシウム透過性はGluR2の有無によって決定され，成熟した神経細胞に発現するAMPA型グルタミン酸受容体がGluR2を保有しカルシウム不透過型であるのに対し，小脳分子層に局在するベルグマングリア^1）や胎児脳および悪性脳腫瘍の代表である膠芽腫での発現は，GluR2を欠くカルシウム透過性AMPA型受容体であることが知られている^2）。

　後2者ではさらに，GluR2の変異体で高いカルシウム透過性を示すGluR2（Q）が混在して発現する場合がある^3）。このようなグリアやグリオーマに発現しているグルタミン酸受容体について，その機能的役割が徐々に明らかになりつつある。

　本稿では，イオン型グルタミン酸受容体のうちの，特にグリオーマにおけるカルシウム透過性AMPA型受容体に焦点をあて，正常グリア細胞における生物学的意義とグリオーマにおける増殖・遊走・浸潤性の分子機構について概説する。

Abstract

　The α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid-typeglutamate-receptor channels (AMPARs) are composed of 4 subunits (GluR1-4); the channels without the GluR2 (GluR-B) subunit are characterized by high Ca^2＋ permeability.　Bergmann glial cells in the cerebellum have Ca^2＋-permeable AMPARs assembled with GluR1 and GluR4.　To examine the role of these Ca^2＋-permeable AMPARs, we converted them into Ca^2＋-impermeable receptors by adenoviral-mediated delivery of the GluR2 gene.　This resulted in the retraction of the glial processes ensheathing the synapses on Purkinje cell dendritic spines and retard action of the removal of synaptically released glutamate, indicating that glutamate regulates the morphology of glial processes by activating Ca^2＋-permeable AMPARs, and the glial Ca^2＋-permeable AMPARs are indispensable for proper structural and functional interactions between the Bergmann glia and the glutamatergic synapses.

　Glioblastoma multiforme is the most malignant type of brain tumor.　Glioblastoma cells express Ca^2＋-permeable AMPARs assembled from the GluR1 and/or GluR4 subunits,and the conversion of these units to Ca^2＋-impermeable receptors by adenovirus-mediated transfer of the GluR2 gene inhibited cell locomotion and induced apoptosis.　In contrast,the overexpression of Ca^2＋-permeable AMPA receptors facilitated migration and proliferation of the tumor cells.　Thus,Ca^2＋-permeable AMPA receptors are important in the migration and proliferation of neoplastic glias.　The blockage of these receptors may be an attractive therapeutic target for preventing of invasive growth.