Pharma Medica 39巻7号 (2021年7月発行)

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特集　アトピー性皮膚炎 Basic & Clinical, Perspective

特集にあたって佐伯　秀久 39巻7号 , 2021年7月 , pp.7-7

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「アトピー性皮膚炎 Basic & Clinical, Perspective」の特集企画のお話をいただいた際，病態と治療に関して最新のトピックスをそれぞれ５つずつ選択し，各分野の第一人者の先生方に執筆を依頼した。①アトピー性皮膚炎の病態においては遺伝的側面の関与も重要である。アトピー性皮膚炎の疾患感受性遺伝子について廣田先生・井上先生・玉利先生に執筆をお願いした。

アトピー性皮膚炎の疾患感受性遺伝子廣田　朝光 , 井上　なつき , 玉利　真由美 39巻7号 , 2021年7月 , pp.9-13

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アトピー性皮膚炎(atopic dermatitis：AD)を含め，ありふれた疾患(common disease)の病態解析の手法として，ゲノムワイド関連解析(genome-wide association study：GWAS)が，幅広く用いられるようになって久しい。近年のGWASでは，サンプルサイズの増大もさることながら，関連の認められたバリアント^注１)に関するさまざまな解析手法の進展も著しい。本稿では，GWASの概説，関連バリアントの機能解析，ADの関連領域についての新たな知見について解説したい。^注１) バリアントバリアントとは，ゲノム配列の多様性のことを示す。バリアントには，SNV(single nucleotide variant)，挿入，欠失，タンデムリピート，CNV(copy number variation)などさまざまな種類がある。SNVは，バリアントのなかで最も高頻度にゲノム上に存在し，また，他のバリアントと比べて実験的処理，統計的処理が比較的容易であることから，GWASではSNVが主に用いられている。「KEY WORDS」アトピー性皮膚炎，GWAS，バリアント，eQTL，エピゲノム

アトピー性皮膚炎における難治性かゆみのメカニズム鎌田　弥生 , 冨永　光俊 , 髙森　建二 39巻7号 , 2021年7月 , pp.15-21

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アトピー性皮膚炎(atopic dermatitis：AD)は皮膚の乾燥とバリア機能障害により，種々の炎症と強い瘙痒を生じる皮膚疾患である。かゆみは「掻破したいという欲望を引き起こす不快な感覚」と定義され，掻破により外部異物(昆虫，寄生虫，植物など)を除去するための生体防御反応であり，身体の異常を知らせるアラームの一種である。AD患者の皮膚はかゆみ過敏状態にあり，衣服の擦れなど軽微な刺激に容易に反応してかゆみが誘発されるアロネーシスや，ヒスタミンなど通常のかゆみ刺激で過剰に強いかゆみを生じるハイパーネーシスと呼ばれる現象が認められる¹⁾。かゆみは掻破を誘発し，掻破は炎症を惹起して皮疹を悪化させ，皮疹の悪化がさらにかゆみを増強する「かゆみと掻破の悪循環(itch-scratch cycle)」に陥る。この悪循環に陥ると，かゆみによる不眠，心理的負担(うつ，不安，自殺念慮)の増加，勉学・労働障害などの一因となり，患者のquality of lifeは著しく低下する²⁾³⁾。したがって，ADの治療には，かゆみのコントロールが必要不可欠である。本稿では，ADにおけるかゆみの機序について，①ヒスタミン非依存性のかゆみ，②皮膚バリア機能低下と表皮内神経線維，③神経－免疫コミュニケーションに着眼して概説する。「KEY WORDS」ヒスタミン非依存性のかゆみ，表皮内神経線維，かゆみ過敏，神経-免疫コミュニケーション

皮膚細菌叢とアトピー性皮膚炎川崎　洋 39巻7号 , 2021年7月 , pp.23-28

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アトピー性皮膚炎と皮膚細菌叢の関連は，病変部で黄色ブドウ球菌が多く検出されることが古くから知られていた¹⁾。しかし，培養により細菌の存在を把握する程度しか解析手段がなく，培養できるのはごく一部の細菌に限られるため，皮膚に定着する細菌叢の皮膚疾患病態への関与の解明が長らく進まなかった。近年のシークエンス技術の発展は，マイクロバイオーム(microbiome，細菌叢を構成する細菌種の集合ゲノム)を網羅的に解析することを可能とし，アトピー性皮膚炎と細菌叢との関わりが急速に解き明かされ²⁾，その知見をもとにした新しい治療法が次々と考案されつつある。本稿では，皮膚細菌叢のアトピー性皮膚炎病態への関与に関する最近の知見と課題を概説する。「KEY WORDS」アトピー性皮膚炎，皮膚細菌叢，マイクロバイオーム，黄色ブドウ球菌

アトピー性皮膚炎におけるIL-33と2型自然リンパ球今井　康友 39巻7号 , 2021年7月 , pp.29-32

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免疫反応には自然免疫と獲得免疫がある。この違いは抗原が必要かどうかであって，獲得免疫ではダニやスギといった抗原が必要であり，この抗原特異的な免疫反応が引き起こされる¹⁾。獲得免疫に関与する細胞の例としては，T helper 1 cell(Th1細胞)やTh2細胞がある。これに対して，自然免疫とは，抗原が必要ない，非特異的な免疫反応である。自然免疫の代表的な白血球の例は，２型自然リンパ球(group 2 innate lymphoid cells：ILC2)²⁾である。ILC2は，獲得免疫でいうところのTh2細胞に類似したサイトカインを産生し，アトピー性皮膚炎(atopic dermatitis：AD)の病態に関与する2010年に発見された細胞である。ILC2の活性化に抗原は不要で，抗原の代わりにインターロイキン(interleukin：IL)-4³⁾⁴⁾やIL-33⁵⁾などのサイトカインの刺激で増殖・活性化する。ILC2はADの病態に深く関与しており，たとえばアトピー性皮膚炎診療ガイドライン2018⁶⁾にもその病態が記載されるに至っている。本稿では，IL-4やIL-33で活性化されるILC2がADにどのように関与しているか概説する。「KEY WORDS」自然免疫，アラーミン，生物学的製剤，ILC2/ILC3比

アトピー性皮膚炎における芳香族炭化水素受容体とOvo-like 1遺伝子辻　学 39巻7号 , 2021年7月 , pp.33-36

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化学物質センサーである芳香族炭化水素受容体(aryl hydrocarbon receptor：AHR)は，リガンド特異的かつ細胞特異的に遺伝子の転写プロファイルを制御することから，薬物代謝や環境応答に重要な役割を果していると考えられている。上皮バリア組織，特に皮膚ではAHRの発現が高く，最近の研究では，皮膚バリア機能，メラニン生成，炎症，悪性腫瘍など，皮膚の生理や疾患におけるAHRの複数の役割が明らかになっている。特に，アトピー性皮膚炎(atopic dermatitis：AD)の発症においては，AHRは重要な役割を果たしており，環境汚染物質(ダイオキシンや多環芳香族炭化水素など)に伴ってADが悪化するメカニズムにAHRシグナルが関与することが報告されている¹⁾²⁾。その一方で，コールタール，大豆由来タール(グリテール)はADに対して高い治療効果を発揮するが，この機序はAHRに依存することが示されている³⁾⁴⁾。また，ADに対する紫外線療法は，細胞内のトリプトファンが紫外線によって6-formylindolo［3,2-b］carbazole(FICZ)に構造変化し，FICZがAHRを活性化する機序が治療効果に関係していると考えられている⁵⁾。このようにAHRには活性化物質によってその生物学的効果が異なるという特徴がある。この両者の違いには，AHRシグナルの活性化が持続的か・一時的なものか，AHR活性化物質の薬物代謝経路，活性酸素の産生量，サイトカインの産生などが関与することが報告されている²⁾⁶⁾が，その詳細な機序はいまだに不明な点が多い。最近では，AHRをターゲットとしたADの新しい治療薬の開発が進んでいる。Tapinarofは天然の低分子化合物で，表皮細胞のAHRに働きかけることで，ADの病変を改善する。Tapinarofによる外用薬の臨床試験は海外でphase Ⅲが行われている。このようにAHRに働きかけて治療効果を期待する薬剤はtherapeutic AHR modulating agent(TAMA)と呼ばれ，同じくAHRに作用するダイオキシンや多環芳香族炭化水素とは区別されつつある⁷⁾(図１)。「KEY WORDS」芳香族炭化水素受容体，アトピー性皮膚炎，皮膚バリア機能障害，IL-33

アトピー性皮膚炎診療ガイドライン2018の解説加藤　則人 39巻7号 , 2021年7月 , pp.37-41

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アトピー性皮膚炎診療ガイドライン2018は，evidence-based medicine (EBM)の観点から現時点(原則として2015年12月末まで)における文献などをレビューし，日本国内のアトピー性皮膚炎の治療方針における目安や治療の目標など診療の道しるべを示し，診療の現場での意思決定の際に利用されることを想定して作成された¹⁾。臨床現場での最終的な判断は，主治医が患者の価値観や治療に対する希望も十分に反映し，患者と協働して行わねばならない。本稿では，アトピー性皮膚炎診療ガイドライン2018(以下，本ガイドライン)のなかから，治療，特に外用療法の要点を紹介する。「KEY WORDS」Evidence-based medicine，ステロイド外用薬，タクロリムス，保湿外用剤

アトピー性皮膚炎治療におけるTight control 片岡　葉子 39巻7号 , 2021年7月 , pp.43-46

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アトピー性皮膚炎(atopic dermatitis：AD)の治療方針は，原因・悪化因子の対策，スキンケア，薬物療法の三本柱¹⁾であることは周知のことである。薬物療法は従来単なる症状緩和の対症療法として認識され，その意義や戦略について深く議論されることはあまりなかった。このことがADのコントロール不良を招いている大きな要因であり，薬物療法の戦略はtight controlであるべきことを筆者は指摘し，実践してきた²⁾³⁾。「KEY WORDS」アトピー性皮膚炎，治療戦略，proactive療法，TARC，Tight control

アトピー性皮膚炎に対するデュピルマブによる治療中原　剛士 39巻7号 , 2021年7月 , pp.47-50

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アトピー性皮膚炎は，増悪・寛解を繰り返す瘙痒のある湿疹を主病変とする疾患であり，その病態は，皮膚バリア機能異常，炎症，瘙痒・掻破の３つの要素が絡み合って形成される¹⁾。これらの３つの要素において，主に２型ヘルパーT(Th2)細胞から産生されるサイトカイン，インターロイキン(IL)-4，IL-13が重要な役割を果たしている。IL-4/13は表皮ケラチノサイトに作用し，分化障害，フィラグリン発現低下，抗菌ペプチド産生低下を引き起こして，皮膚バリア機能を低下させる。B細胞に作用するとIgE産生を誘導する。また，Th2細胞の分化促進や維持を介して，Th2細胞からのIL-5産生を促すことで好酸球によるアレルギー炎症も引き起こし，IL-31産生を促すことでかゆみを誘発する。さらに最近，IL-4/13が神経に直接作用してかゆみを引き起こすことも報告されている²⁾。すなわちIL-4/13は，アトピー性皮膚炎の病態に関わる多くの要素に関与している重要なサイトカインである(図１)。IL-4受容体にはⅠ型受容体とⅡ型受容体が存在し，Ⅰ型受容体はIL-4受容体αサブユニット(IL-4Rα)とcommon gamma chain(γc)のヘテロダイマーであり，Ⅱ型受容体はIL-4RαとIL-13Rα1のヘテロダイマーである。デュピルマブは，Ⅰ型受容体およびⅡ型受容体に共通のIL-4Rαに特異的に結合することにより両受容体複合体の形成を阻害し，IL-4/13の両方のシグナル伝達を阻害することで効果を発揮する(図２)。実際に，国際共同第Ⅲ相試験ではデュピルマブは優れた臨床効果を示している。デュピルマブ単独国際共同第Ⅲ相試験では，中等症から重症のアトピー性皮膚炎患者を対象とし，ステロイド外用薬を中止した状態でデュピルマブ300mgを毎週投与群，隔週投与群，プラセボ投与群に分けて16週間投与した後，12週間追跡した。実薬群ではいずれの投与プロトコールにおいても，Investigator's Global Assessment (IGA)スコア０/１達成率が約38％(プラセボ群：約10％)，約50％の患者でEASI-75［皮疹の客観的指標であるEczema Area and Severity Index (EASI)スコアが75％以上改善］を達成し(プラセボ群：約15％)，プラセボ群と比較して有意に症状を改善した³⁾。さらに，より実臨床に即したステロイド外用薬併用国際共同第Ⅲ相試験では，ステロイド外用薬を用いた状態でデュピルマブ300mgを毎週投与群，隔週投与群，プラセボ投与群に分けて16週間投与した後，12週間追跡した。IGAスコア０/１達成率は毎週投与群39.2％，隔週投与群38.7％であった(プラセボ群：12％)。また，毎週投与群で63.9％，隔週投与群で68.9％の患者でEASI-75を達成し(プラセボ群：23.2％)，この試験においてもプラセボ群と比較して有意に症状を改善した⁴⁾。「KEY WORDS」アトピー性皮膚炎，デュピルマブ，IL-4，IL-13

アトピー性皮膚炎に対するデルゴシチニブによる治療中村　晃一郎 39巻7号 , 2021年7月 , pp.51-54

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アトピー性皮膚炎(atopic dermatitis：AD)の病態は２型免疫応答が優位であり，インターロイキン(IL)-4，IL-13による炎症が関与している。２型免疫応答のサイトカイン産生亢進は，表皮ケラチノサイト，T細胞，肥満細胞を活性化し，皮膚炎を惹起する¹⁾。ADでは角層のバリア機能低下が基盤にあるが，IL-4は角層のフィラグリン，ロリクリンの産生を抑制し，さらに角層バリア機能を低下する。IL-4は慢性のそう痒に関与することも明らかにされている。このように２型免疫応答はADの皮膚炎，角層のバリア，そう痒の悪化を誘導している。また，最近ではTh22，Th17サイトカインの関与も報告されている。ADの標準治療はアトピー性皮膚炎診療ガイドライン2018で記載されているように，抗炎症外用薬を用いた外用療法を中心とした治療である。ステロイド外用薬やタクロリムス軟膏などの抗炎症外用薬を用いた，急性増悪期の皮膚炎の鎮静化と，寛解維持期の長期コントロールが可能となる。さらに，バリア機能を改善するために継続して保湿薬を外用する¹⁾。「KEY WORDS」アトピー性皮膚炎，デルゴシチニブ軟膏，JAK阻害外用薬

アトピー性皮膚炎に対するバリシチニブによる治療常深　祐一郎 39巻7号 , 2021年7月 , pp.55-62

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アトピー性皮膚炎(atopic dermatitis：AD)は，強いそう痒を伴う湿疹病変を主徴とし，増悪と軽快を繰り返す慢性の炎症性皮膚疾患である¹⁾²⁾。AD患者では，強い痒みや睡眠障害，抑うつといった精神面への影響もみられ，患者の生活の質(quality of life：QOL)に大きく影響する¹⁾。ADは多因子疾患であり，遺伝的なバリア機能の脆弱性を背景に，種々の環境因子が複合的に関わって発症し，その病態形成にはさまざまな免疫細胞や炎症性サイトカインが複雑に関与している²⁾³⁾。ADの薬物療法の基本は，ステロイド外用薬やタクロリムス外用薬，デルゴシチニブ外用薬といった抗炎症外用薬による炎症抑制と，保湿剤の外用によるバリア機能の改善である。そして，局所治療だけではコントロールできない場合には，シクロスポリンやデュピルマブといった全身治療薬が選択されることがある⁴⁾。最近，全身療法の新しい選択肢として経口ヤヌスキナーゼ(Janus kinase：JAK)阻害薬のバリシチニブが登場した。バリシチニブは2020年12月に「既存治療で効果不十分なアトピー性皮膚炎」の効能および効果の追加が承認された⁵⁾。本稿では，バリシチニブについて，基礎的事項，臨床試験成績，実際の使用にあたって重要な最適使用推進ガイドラインについて概説する。さらに，最新の添付文書も熟読しなければならない。「KEY WORDS」アトピー性皮膚炎，バリシチニブ，経口ヤヌスキナーゼ阻害薬，全身療法

連載　Medical Scope

AIによる糖尿病新規発症予測の可能性野村　章洋 39巻7号 , 2021年7月 , pp.63-67

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人工知能（AI）とは，大量の知識データに対して高度な推論を的確に行うことを目指したものである。2021年現在のAIブームは，コンピュータ性能の飛躍的な向上に伴う計算資源の増加によって大きく進歩した機械学習，深層学習が主流である。糖尿病領域においても，AIを用いた医療機器はすでに複数が米国食品医薬品局の承認を受けている。糖尿病の発症予測に機械学習を用いた研究は散見されるが，現時点では統計学的手法を用いた従来の疾患発症予測モデル対し，明らかに優位なパフォーマンスを示すには至らない。しかし，近い将来，大量に整理されたデータや，潤沢な計算資源によりAIの予測性能が最大限に引き出され，糖尿病領域における疾患発症予測精度の飛躍的な向上に寄与すると期待している。

連載　インタビュー

皮膚科領域における神経線維腫症1型（レックリングハウゼン病）診療の実際と今後の展開古賀　文二 39巻7号 , 2021年7月 , pp.68-71

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投稿

COPD治療におけるICSの役割　―基礎研究から臨床へ相良　博典 , 本間　哲也 , 松本　功 , 仁科　直也 39巻7号 , 2021年7月 , pp.73-81

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特別寄稿

Prometheus Bio社イムノクロマト法を用いたCOVID-19診断精度の検討藤川　龍弥 , 眞田　文博 , 中神　啓徳 , 森下　竜一 39巻7号 , 2021年7月 , pp.85-91

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COVID-19の診断には，鼻咽頭ぬぐい液または喀痰を用いたPCR検査が行われているが，結果を得るために長時間を要する。また無症状患者へのワクチン治療は既に抗体を有している場合は無用であるばかりでなく，副反応を引き起こす可能性が示唆されている。簡易的で迅速なCOVID-19検査法の確立は急務である。今回我々はPrometheus Bio社のイムノクロマト（ICT）診断キットを用いて，健常者ならびにCOVID-19患者血清を用いた精度検討を行ったので報告する。

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目次 39巻7号 , 2021年7月 , pp.2-3

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奥付 39巻7号 , 2021年7月 , pp.100-100

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基本情報

Pharma Medica
39巻7号
(2021年7月発行)

電子版ISSN：印刷版ISSN：0289-5803 メディカルレビュー社

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