Pharma Medica 39巻10号 (2021年10月発行)

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特集　乾癬を見直す～臨床薬理学の観点から～

特集にあたって朝比奈　昭彦 39巻10号 , 2021年10月 , pp.7-8

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乾癬は，アトピー性皮膚炎と並ぶ代表的な皮膚の慢性炎症性疾患で，診療する機会も多い。特に欧米の白人では，その有病率がわが国の0.3～0.44％に対して2％強にも及ぶcommon diseaseである。乾癬の発症には，遺伝的背景および各種の環境因子が関わっており，前者はHLA-C遺伝子を筆頭に，さまざまな遺伝子の多型が疾患感受性をもたらしている。乾癬は難治で患者QOLを損なうため，その病態に根差した有効性の高い治療を目指して，研究が飛躍的に進んでいる。この特集では，乾癬の病態から治療まで，最新の話題を含めてあらためて見直すためにエキスパートに解説していただいた。冒頭にその概要を紹介したい。

乾癬の疫学と遺伝的背景今福　信一 39巻10号 , 2021年10月 , pp.9-12

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乾癬は皮膚に慢性炎症性の角化の異常をもたらし，時に関節にも炎症を生じる疾患である。局面型乾癬の皮膚病変は，境界明瞭で扁平に隆起する紅色の局面，または一部環状の局面であり，銀白色の鱗屑を付着する。一般に，病変がない皮膚は正常にみえるのも大きな特徴の１つである。乾癬性関節炎は乾癬患者に生じやすい病態で，主に付着部炎である。乾癬の皮疹は物理的刺激が誘発するもの(ケブネル現象)もみられるが，本質的に“自発的に”出現する。つまり，何らかの原因，おそらく遺伝的または後天的な原因で，自発的に皮膚がこのような形態に変化するものといえる。本稿では，この乾癬を生み出す仕組みを疫学と遺伝的性質から考えてみる。「KEY WORDS」尋常性乾癬，疫学，HLA，遺伝子多型，遺伝薬理学

成因研究　①乾癬の病態理論と乾癬モデル小宮根　真弓 39巻10号 , 2021年10月 , pp.13-17

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乾癬の病態理論における中心的役割をもつ細胞は，表皮細胞からリンパ球，樹状細胞へと変化し，現在また表皮細胞に注目が集まっている。病態理論は時代とともに変遷するが，疾患そのものは不変である。学問の発展が病態理論を変え，理論が治療に反映され，その理論に基づいて治療された結果がまた理論を修正するという形で医学が発展してきた。現在ではそのサイクルが非常に早くなり，数年も経つと当時は考えもしなかったような治療が実際に行われるような時代となった。本稿では，乾癬の病態理論の変遷から，乾癬モデルマウスの開発，今後の展望についてまとめた。「KEY WORDS」乾癬，病態，マウスモデル，樹状細胞，表皮細胞，T細胞

成因研究　②乾癬におけるresident memory T細胞と制御性T細胞～獲得免疫と自己免疫～多田　弥生 39巻10号 , 2021年10月 , pp.19-22

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乾癬の皮膚では，樹状細胞が活性化され，IL-23やTNF-αを産生し，これが樹状細胞のさらなる活性化を促進し，Th17細胞を分化誘導，維持すると考えられている¹⁾(図1)。Th17細胞の産生したIL-17が表皮細胞の増殖，分化異常をきたし，乾癬の皮疹が形成されると考えられている。一方，何が樹状細胞を活性化するのか，Th17細胞はどこからくるのか，なぜ全身に乾癬の皮疹が拡大せず，決まった部位に再燃を繰り返すのかなど，まだわからないことも多い。本稿においては，特にresident memory T細胞(T_RM)と制御性T細胞(Treg)に注目して，この問題について考えてみたい。「KEY WORDS」乾癬，制御性T細胞，resident memoryT細胞，樹状細胞，獲得免疫

膿疱性乾癬から紐解く自然免疫の関わり　杉浦　一充 39巻10号 , 2021年10月 , pp.23-27

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膿疱性乾癬(generalized pustular psoriasis：GPP)はオーストリア人のLeo von Zumbuschが1910年に初めての報告をした。初めての報告は姉弟例であったが，長らく孤発性の疾患と考えられており，2011年までの約100年間，病因は不明であった。2011年にGPPの病因の１つがIL36RN遺伝子の変異によることが明らかにされてから，GPPの病態解明の研究は発展を遂げ，IL36RN遺伝子の他にCARD14遺伝子，AP1S3遺伝子，SERPINA3遺伝子，MPO遺伝子が病因遺伝子として報告されてきている。本稿では，自然免疫に関連する遺伝子の異常による自己炎症という側面をもつGPPの病態について，これまでの知見をまとめる。「KEY WORDS」好中球細胞外トラップ，自己炎症性角化症，CARD14関連乾癬，IL-36受容体拮抗因子欠損症

合併症リスクと機序　①乾癬性関節炎をめぐって小川　英作 , 奥山　隆平 39巻10号 , 2021年10月 , pp.29-33

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乾癬は皮膚の炎症性角化症であるが，さまざまな合併症を呈する。関節炎もその１つであり，進行すると関節は不可逆的に変形し，quality of life(QOL)が著しく低下するので，皮膚だけでなく関節に対する治療も大変重要である。本稿では，乾癬性関節炎の臨床症状と鑑別すべき疾患，病態と治療法について述べる。「KEY WORDS」乾癬性関節炎，脊椎関節炎，付着部炎，CASPAR分類，生物学的製剤

合併症リスクと機序　②乾癬の併存疾患小林　知志 , 岸本　暢将 39巻10号 , 2021年10月 , pp.35-38

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乾癬は，特徴的な銀白色の鱗屑を伴い，肘や膝の伸側および頭皮などの機械的刺激のある部位に好発する慢性の炎症性角化症で，皮膚以外のさまざまな部位にも併発症状や合併症を呈し，海外では“psoriasis”と皮膚病変のみを示す病名が用いられていたが，近年，全身疾患としての乾癬“psoriatic disease”といわれるようになってきた。関節炎は乾癬患者の約10～30％に認められる主要な症状の1つであるが¹⁾，関節炎のみならず，肥満，炎症性腸疾患，ぶどう膜炎などの合併を認めることがあり，包括的な対応が求められる疾患である(図)²⁾。「KEY WORDS」乾癬，乾癬マーチ，メタボリックシンドローム

乾癬のバイオマーカー山中　恵一 39巻10号 , 2021年10月 , pp.39-42

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尋常性乾癬の成因として，Th17細胞あるいは自然リンパ球(innate lymphoid cell：ILC)３が産生するインターロイキン(IL)-17と，Th17への分化に必須なIL-23p19が鍵となっていることが判明し，治療標的となるサイトカインやシグナルも解明されつつあり，近年治療方法は劇的に進化した。また，尋常性乾癬では心血管疾患，脳血管疾患の合併が多く，平均より寿命が短いという報告も蓄積され，皮膚病変のみにとどまらず全身の炎症性疾患の１つであると認識されつつある¹⁾²⁾。さて，バイオマーカーとは，ある疾患の有無や活動性を示す生理学的指標のことで，生物指標化合物ともいう。バイオマーカーとして使用されるものは，組織や血液，尿などの体液に含まれるタンパク質や遺伝子などの生体物質のデータであり，疾患特異的に発現する項目が望ましいが，実際には疾患活動性の変化や治療に対する反応に相関し，変動することが多い。よって，バイオマーカーの値を測定することで病気の進行度や治療効果を検討できる。アトピー性皮膚炎においては，バイオマーカーとして種々の実用化されている項目があるが，乾癬の分野ではいまだ研究段階である項目が多い³⁾。病変部皮膚での炎症性サイトカインのprofileや個々のサイトカイン濃度，また発症誘因となる患者末梢血単核球から産生される炎症性サイトカインの種類や濃度が，厳密な薬剤選択における真のバイオマーカーであろう。ただし，個々のサイトカイン濃度の測定は実臨床では困難であるため，現実的には後述する項目がバイオマーカーとして捉えられている。乾癬では，皮膚に浸潤する炎症性細胞と皮膚の相互作用にて局面が形成されている。Type3疾患として理解されて久しいが，局面のなかの炎症細胞はType3細胞ばかりではなく，Type1細胞や非特異的免疫担当細胞，そして活動性が高まっている表皮角化細胞の混在である。よって，検出される項目は多項目の混在であり，炎症を反映する非特異的バイオマーカーとなり得る。医学は進化し，どのようなシグナルが動いているか，などのオミックス情報が得られるようになった。トランスクリプトミクス，エピゲノミクス，メタボロミクス解析では非常に多くの有意な変化が抽出されている⁴⁾。また，血中，組織中の酸化ストレスマーカーの増減も調べられている⁵⁾。よって，近い将来，有用なバイオマーカーが発見される可能性も秘めている。現在のところ，乾癬に関しては中島の既報がよくまとまった内容であり⁶⁾，本稿では臨床的にも意義があると考えられる項目を追加解説する。「KEY WORDS」尋常性乾癬，バイオマーカー，Type3サイトカイン，アトピー性皮膚炎，角化細胞

乾癬のAI診療の可能性岡本　崇 , 川井　将敬 , 川村　龍吉 39巻10号 , 2021年10月 , pp.43-46

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人工知能(artificail intelligence：AI)は2011年頃から第3次ブームが始まり，最近では多くの場面でAIの活躍を体感できる時代となった。医療におけるAIは研究開発が盛んに行われており，欧米では眼科学や放射線医学においてすでに臨床応用されているAIが存在している。本稿では，皮膚科領域におけるAI研究について簡単に概説し，われわれ皮膚科医がAIとともに今後どのように歩んでいくべきかについて考えたい。また，われわれが開発した乾癬の病勢を評価するAIについても紹介したい。「KEY WORDS」乾癬，人工知能，AI，PASIスコア

乾癬の最新治療　①外用薬安部　正敏 39巻10号 , 2021年10月 , pp.47-51

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乾癬における外用療法は，最も基本的で，手軽に，確実に患者が実践できる治療法である。しかし反面，毎日欠かさず外用薬を使用することは至難の業であり，アドヒアランスが悪い治療法である。近年この問題を克服するため，乾癬治療においてはさまざまな基剤の外用薬が登場し，患者の選択肢は格段に増えた。本稿では，乾癬外用療法の二本柱である副腎皮質ステロイド外用薬と活性型ビタミンD₃外用薬について略説し，各薬剤を紹介するとともに，近年使用可能となった新たな基剤について述べる。「KEY WORDS」乾癬，外用薬，ゲル，フォーム，シャンプー

乾癬の最新治療　②低分子化合物藤田　英樹 39巻10号 , 2021年10月 , pp.53-56

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特定の分子をターゲットとして，その機能を阻害する薬剤を分子標的薬という。分子標的薬は，モノクローナル抗体に代表される高分子の生物学的製剤と，低分子化合物に大別される¹⁾²⁾。生物学的製剤は主に抗体医薬品であり，分子量が大きいため細胞内に入ることができず，細胞外あるいは細胞膜上の標的分子に作用する。また，生物学的製剤は静脈注射あるいは皮下注射での投与となり，経口投与はできない¹⁾²⁾。一方，低分子化合物は細胞内に入り，シグナル伝達分子などの細胞内標的分子に作用できる。さらに，低分子化合物は経口薬(場合によっては外用薬)として投与可能である¹⁾²⁾。乾癬の領域では新規経口低分子化合物として，2017年にphosphodiesterase 4(PDE4)阻害薬であるアプレミラストが，2021年にJanus kinase(JAK)阻害薬であるウパダシチニブが認可されている。本稿では，アプレミラストとウパダシチニブについて解説する。「KEY WORDS」乾癬，PDE4阻害薬，JAK阻害薬，アプレミラスト，ウパダシチニブ

乾癬の最新治療　③生物学的製剤梅澤　慶紀 , 朝比奈　昭彦 39巻10号 , 2021年10月 , pp.57-61

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生物学的製剤(以下，バイオ)は，わが国では2010年に使用が開始され，乾癬治療に大きな変革をもたらした。2021年時点で，使用可能なバイオは10種存在する。その使用は，「乾癬における生物学的製剤の使用ガイダンス(2019年版)」¹⁾や「乾癬性関節炎診療ガイドライン2019」²⁾に基づき行われている。バイオは，乾癬の病態に重要な役割を果たすサイトカインの作用を抑制することで効果発現する(図)。主標的とするサイトカインによって，主に３系統(TNF阻害薬，IL-17阻害薬，IL-23阻害薬)に分けられる。バイオの利点は，①高い有効性を認めること，②臓器障害の頻度が低いこと，③従来の治療で難治であった重症例，難治例に有効性を認めること，④投与回数が少なく，利便性が高いこと，などがあげられる。また，従来の治療法は，医師の経験差によって「さじ加減」があり，担当医によって効果の差異を認めることも少なくなかった。しかしながら，バイオでは用量・用法のプロトコールが決まっており，バイオ治療の効果の差異は医師間でほとんど認めない。今後のバイオ治療の課題の１つは，個々の症例に合ったバイオをいかに選択するかである。本稿では，各バイオについて，臨床試験結果と治療経験に基づき，各薬剤の有効性，特徴，課題について概説する。「KEY WORDS」乾癬，乾癬性関節炎，TNF阻害薬，IL-17阻害薬，IL-23阻害薬

乾癬に対する顆粒球単球吸着除去療法伊藤　圭 39巻10号 , 2021年10月 , pp.63-68

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アフェレシスの1つである顆粒球単球吸着除去療法(granulocyte and monocyte adsorption apheresis：GMA)は，炎症性腸疾患の治療において有用であり¹⁾²⁾，その他，関節リウマチ³⁾，ベーチェット病⁴⁾などにも有効性が報告されている。また，皮膚科領域では壊疽性膿皮症，スウィート病，持久性隆起性紅斑など難治性の好中球性皮膚疾患に対して有効であったとする報告もある⁵⁾。一方，好中球性皮膚疾患の範疇に含まれる膿疱性乾癬に対しては，2010年に乾癬に生物学的製剤が適応拡大されたのにやや遅れ，2012年10月に株式会社JIMROのアダカラム®(GMA)が保険収載された。生物学的製剤をはじめとした薬剤による副作用症例，効果減弱例など薬物療法のみでは対応が難しい患者などに使用されるようになった。また，膿疱性乾癬だけではなく，臨床試験で有用性が認められ，2019年には乾癬性関節炎(関節症性乾癬)にも適応拡大された。2021年現在，生物学的製剤は乾癬に対して10剤が使用可能となっており，両病型に対してGMAを使用する機会がない施設もまだ多いと思われる。本稿では，膿疱性乾癬および乾癬性関節炎における生物学的製剤の現状，生物学的製剤の全盛期のなかにおけるGMAの機序，位置づけと有用性について，当院の症例提示を含めて述べる。「KEY WORDS」顆粒球単球吸着除去療法，膿疱性乾癬，乾癬性関節炎

連載　Medical Scope

多発性硬化症における認知機能評価の現況新野　正明 , 宮﨑　雄生 39巻10号 , 2021年10月 , pp.69-73

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多発性硬化症（multiple sclerosis：MS）の症状は，これまで身体障害，特に歩行障害を中心に評価されることが多かったが，最近，それ以外の所見にも注意を払うべきという考えが広まりつつある。わが国でも，その１つである認知機能障害が注目されつつあり，日本人MS患者の認知機能に関する研究結果が報告されるようになってきた。本稿では，これまで欧米を中心に報告されてきたMSにおける認知機能障害の特徴や，それを評価するためのバッテリーを日本人のデータを含めて解説するとともに，わが国で認可されている疾患修飾薬が，MSの認知機能障害進行に対してどのように影響するのかなどに関して概説する。

連載　インタビュー

重症喘息における今日的な治療戦略永田　真 39巻10号 , 2021年10月 , pp.76-78

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目次 39巻10号 , 2021年10月 , pp.2-3

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奥付 39巻10号 , 2021年10月 , pp.92-92

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Pharma Medica
39巻10号
(2021年10月発行)

電子版ISSN：印刷版ISSN：0289-5803 メディカルレビュー社

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