Pharma Medica 36巻6号 (2018年6月)

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特集　糖尿病治療薬の循環器系への作用～その光と影～

特集にあたって野出　孝一 36巻6号 , 2018年6月 , pp.7-8

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わが国の糖尿病治療ガイドでは，薬物治療の方針を検討する際，薬理作用の異なる複数の糖尿病治療薬の中から患者の病態に応じた選択を行うことが推奨されているのは周知の通りである。高血糖・糖代謝障害は，膵臓からのインスリン分泌だけでなく，肝臓，腎臓，骨格筋や中枢神経系なども含めた多臓器が連関する全身疾患であるため，どのように血糖を下げるのか，また，どのような付随的効果が期待できるのかなど，それぞれの糖尿病治療薬の特性を十分理解しておく必要がある。つまり，糖尿病治療薬間における薬理作用の差異や，内因性インスリン分泌への影響の有無も含めた血糖低下効果など，作用機序が異なる薬剤を必要に応じて適切に組み合わせることにより，心血管系などの非内分泌組織も含めた全身を標的としたより質の高い糖尿病治療に結びつくことが期待される。さらに，低血糖のリスクや心血管系に対する薬剤の安全性に対しても，個々の患者の病態や臨床的背景に応じた十分な配慮が必要である。

インスリン島袋　充生 36巻6号 , 2018年6月 , pp.9-14

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インスリン製剤は作用時間特性から，超速効型インスリン製剤，速効型インスリン製剤，中間型(NPH)インスリン製剤，持効型溶解インスリン製剤，および速効型と中間型の混合型インスリン製剤，超速効型とNPHインスリンの混合型インスリン製剤に分類される1)。基礎インスリン分泌の補充にはNPHインスリン製剤または持効型溶解インスリン製剤が用いられ，追加インスリン分泌の補充による食後の血糖上昇抑制のためには，速効型インスリン製剤または超速効型インスリン製剤が用いられる。超速効型インスリンであるリスプロ，アスパルト，グルリジンは，ヒトインスリンのアミノ酸配列を変えたインスリンアナログ製剤である。皮下注射後10～20分で作用が発現し，30分～1.5時間でその効果はピークとなり，３～５時間は血糖降下作用が持続する。作用発現時間が30分～１時間，効果のピークが１～３時間，血糖降下作用が５～８時間の速効型ヒトインスリンの皮下注射時に比較して，吸収が早く，生理的なインスリン分泌動態に近い効果が期待できる。特に食後血糖がより改善するが，HbA1cはやや改善するかほぼ同等である。速効型インスリンは食前に皮下注射されるのに対し，超速効型インスリンは食直前に皮下注射される。夜間の低血糖の頻度は低くQOLの向上にも有効である1)-4)。持続皮下インスリン注入療法(continuous subcutaneous insulin infusion；CSII)は速効型ヒトインスリンと同等かより有効とされる。「KEY WORDS」インスリン，低血糖，心臓血管病

SU薬は諸刃の剣か野見山　崇 36巻6号 , 2018年6月 , pp.15-19

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21世紀初頭は，まさに糖尿病診療激動の時代といえる。ここ最近20年間で多種多様な糖尿病治療薬が開発・臨床応用され，多くのエビデンスの蓄積とともに，われわれの薬剤選択も大きな変貌を遂げた。なかでもインクレチン関連薬の登場は，われわれの診療内容を一変させたといっても過言ではない。dipeptidyl peptidase-4(DPP-4)阻害薬は2009年に臨床応用されて10年と経たないうちに，わが国で最も使用されている糖尿病治療薬の１つとなり，かつて最も使用されたインスリン分泌促進薬であるスルホニル尿素(SU)薬を超える勢いにある。DPP-4阻害薬の登場以後，SU薬はひとくくりに“悪者”にされがちであるが果たしてそうであろうか。また，SU薬内での薬剤の違いはあるのであろうか。本稿ではこの点について，心血管疾患への影響を中心に議論する。「KEY WORDS」低血糖，慢性高インスリン血症，虚血プレコンディショニング，抗酸化作用

メトホルミン常見　亜佐子 36巻6号 , 2018年6月 , pp.21-25

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メトホルミンは現在の２型糖尿病治療における経口血糖降下薬の第一選択として世界的に推奨されており，その地位を確立している。2006年に初めて米国糖尿病学会(American Diabetes Association；ADA)と欧州糖尿病学会(European Association for the Study of Diabetes；EASD)から提唱されたコンセンサスはその後もアップグレードされており，現在では，合併症がない限り糖尿病と診断された時点で，生活習慣への介入と同様，メトホルミンの投与開始を提唱している1)-3)。そもそもビグアナイド薬はマメ科の多年草であるガレガソウ(別名フレンチライラック)の成分に由来する。基本骨格となるグアニジンが1926年に発見され，欧州および日本でも1950年代から販売されている。1970年代，米国にてフェンホルミンでの乳酸アシドーシスに起因する死亡例が相次いだことで，その後米国ではビグアナイド薬は販売中止となった。わが国では当時メトホルミンの販売中止には至らなかったが，使用量制限や適応制限がなされ一時使用頻度が減少した。しかしその後メトホルミンの優れた血糖降下作用や安全性が確認されたことで4)，1997年に米国で販売が再開され，日本では2010年から海外同様に2,250mgまでの高用量が使用可能となり，使用頻度が増加していった5)。ビグアナイド薬にはフェンホルミン，ブホルミン，メトホルミンの３種類があり，わが国ではブホルミン，メトホルミンの２剤が使用可能である。「KEY WORDS」メトホルミン，心血管イベント，心保護作用，AMPキナーゼ

グリニド黒住　旭 36巻6号 , 2018年6月 , pp.27-32

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２型糖尿病は，インスリン分泌低下とインスリン抵抗性を背景に相対的なインスリン作用不足により発症する疾患である。特に日本人の２型糖尿病患者では，食後のインスリン初期分泌反応が低下している。速効型インスリン分泌促進薬であるグリニド薬は，このインスリン分泌パターンを生理的なインスリン分泌へ改善し，食後高血糖を改善する薬剤である。代表的なインスリン分泌促進薬であるスルホニル尿素(SU)薬で問題となる低血糖や体重増加は，グリニド薬で問題となることは少なく，食後高血糖も改善することから大血管障害予防の観点からも有用な薬剤である可能性がある。本稿ではナテグリニドをはじめとしたグリニド薬の多面的効果を含めた循環器系への作用を，大規模臨床試験の結果も踏まえて概説する。「KEY WORDS」グリニド，食後高血糖，動脈硬化

α-GI薬で心血管疾患リスクは低下するのか金　智隆 36巻6号 , 2018年6月 , pp.33-36

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α-GI(α-glucosidase inhibitor)薬は文字通り，α-グルコシダーゼを阻害することにより，腸で二糖類が単糖に分解されるのを防ぎ，グルコースの吸収を緩徐にする薬剤である。α-GI薬による食後血糖の急上昇(グルコーススパイク)抑制には，グルコースの吸収遅延によるインスリン利用の効率化と通常上部小腸で吸収されるグルコースがより下部の小腸まで到達することによりGLP-1(glucagon-like peptide-1)の分泌増加(GIPの分泌抑制)が関与することが知られている。糖尿病治療薬として近年広く使われているDPP-4（dipeptidyl peptidase-4)阻害薬はGLP-1を分解するDPP-4を阻害することにより腸管から分泌されたGLP-1が不活性化されることを防ぐので，α-GI薬とDPP-4阻害薬の同時投与には相乗効果が期待できる。グルコーススパイクは血管内皮細胞の機能を障害することが実験的に示されている1)。「KEY WORDS」グルコーススパイク，急性冠症候群，心血管疾患一次予防，心血管疾患二次予防，臨床研究

ピオグリタゾン　～心血管イベント抑制効果を中心に～市川　啓之 36巻6号 , 2018年6月 , pp.37-40

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２型糖尿病はインスリン抵抗性を基盤としており，慢性的な高血糖により心血管イベントをはじめとするさまざまな合併症を発症する。ピオグリタゾンは核内受容体PPARγのアゴニスト作用を介して，インスリン感受性を亢進させることで，血糖降下作用を発揮する。ピオグリタゾンはインスリン抵抗性改善のみならず，脂質異常症の改善や抗動脈硬化作用といったさまざまな薬理作用を有している。一方で，ピオグリタゾンは体重増加や浮腫，心不全発症といった副作用が懸念され，特に心疾患既往を有する患者に対する処方は躊躇されるケースもある。しかし，ピオグリタゾン心血管疾患既往を有する２型糖尿病患者における脂質異常症の改善効果とともに心血管イベント抑制効果など豊富なエビデンスをもつ糖尿病治療薬であり，むしろ心疾患既往を有する患者には積極的に使用すべき薬剤である。懸念される副作用も，適切な対応を講じることで増悪することなく安全に使用可能である。本稿では，ピオグリタゾンの特に循環器系への作用機序，心血管イベント抑制に関するエビデンス，処方時の注意点について解説する。「KEY WORDS」ピオグリタゾン，PPARγ作動薬

DPP-4阻害薬室原　豊明 36巻6号 , 2018年6月 , pp.41-45

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インクレチンは食後の血糖値上昇に伴い腸上皮細胞から分泌される消化管ホルモンで，なかでも十二指腸のK細胞から分泌されるglucose-dependent insulinotropic polypeptide(GIP)と，小腸下部のL 細胞から分泌されるglucagon-like peptide-1(GLP-1)が有名である。これらインクレチンは流血中に分泌され，膵臓β細胞表面の受容体に結合してインスリン分泌を促進させ，さらにα細胞の受容体に結合してグルカゴンの分泌を抑制することにより血糖降下作用を惹起する。一方，dipeptidyl peptidase-4(DPP-4)はセリンプロテアーゼの１つであり，T細胞などの免疫系細胞表面にもCD26として発現しており，分化マーカーの１つとされている。Adenosine deaminase（ADA)と結合して細胞内情報伝達を調節する働きも有しているため，adenosine deaminase complexing protein 2(ADABP)とも呼ばれる。DPP-4は広く血中・組織中に分布しており，インクレチンを分解・不活性化するため，このDPP-4の阻害薬が有効な糖尿病治療薬とされ，開発されている1)。事実，現在日本で最も多く使用されている経口糖尿病治療薬はDPP-4阻害薬である。本稿では主にDPP-4阻害薬の心血管系に与える効果について考察したい。「KEY WORDS」インクレチン，DPP-4，DPP-4阻害薬，GLP-1

GLP-1受容体作動薬加藤　彩美 36巻6号 , 2018年6月 , pp.47-51

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GLP-1(glucagon-like peptide-1)受容体作動薬は，血糖依存的にインスリン分泌を増加させ，グルカゴン分泌を抑制する働きをもつ注射製剤である。近年，その血糖降下作用に加え，食欲抑制を介した体重減少作用や，降圧作用が注目され，複合的な機序による心血管保護作用が期待されている。本稿ではGLP-1受容体作動薬の動脈硬化および心不全に対する作用，そして近年報告された大規模臨床試験の結果について概説する。「KEY WORDS」血糖降下薬，糖尿病，心血管イベント

SGLT2阻害薬田中　敦史 36巻6号 , 2018年6月 , pp.52-56

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2015年に発表されたEMPA-REGOUTCOMEにおいて，SGLT2阻害薬であるエンパグリフロジンが糖尿病患者を対象とした大規模臨床試験において初めて心血管イベントおよび死亡，さらには心不全入院を有意に抑制した結果が示され，糖尿病専門医のみならず循環器専門医など非糖尿病専門医が大きな衝撃を受けたのは記憶に新しい。そのきわめて大きなインパクトから，SGLT2阻害薬が心血管に及ぼした作用メカニズムに関する推論・実証が多くの研究者によって行われるようになった。その後，2017年に発表されたCANVAS(CANagliflozin cardioVascular Assessment Study)Programにおいてもやはり心血管イベントおよび心不全入院の抑制効果が認められたことにより，SGLT2阻害薬は特に心血管イベント高リスクの糖尿病患者における心血管イベントの抑制および心不全の予防効果に優れている可能性が示唆された。その他の糖尿病治療薬における大規模臨床試験の結果なども踏まえ，現在世界中の関連する治療ガイドラインにおいて糖尿病治療薬の個別化が進み，従来以上に患者の病態や心血管リスクに応じての糖尿病治療薬の選択が求められるようになってきた1)。本稿では，このようなトレンドの大きな引き金を引くきっかけとなったSGLT2阻害薬に関して，大規模臨床試験の結果から読み取れるその作用機序と，今後の循環器診療への応用へ向けた課題などについて概説したい。「KEY WORDS」SGLT2阻害薬，EMPA-REG OUTCOME Trial，CANVAS Program，心不全

連載　インタビュー

アルコール依存症の治療と今後の課題について田中　増郎 36巻6号 , 2018年6月 , pp.57-59

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座談会

HCV抗体陽性患者さんの早期発見・紹介・治療のために　―院内連携の重要性― 日野　啓輔 , 中村　弘毅 , 佐竹　真明 36巻6号 , 2018年6月 , pp.61-67

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連載　一目でわかるクリニカルレシピ

糖尿病の食事（合併症予防の食事）下田　将司 36巻6号 , 2018年6月 , pp.70-73

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糖尿病治療の目標は、血糖、血圧、脂質、体重などを良好にコントロールすることで合併症を予防し、糖尿病患者が健康な人と変わらない生活を送れるようにすることです。さまざまな食事療法のアプローチがありますが、今回は循環器系疾患の合併症を防ぐため、糖尿病患者によくみられる脂質異常に考慮した食事療法について紹介します。糖尿病患者の心血管疾患発症リスクは心筋梗塞になったことがある人と同じくらい高いことがわかっています。内臓脂肪が蓄積し体重が増加すると、糖を細胞内に届けるために必要なホルモン「インスリン」が効きにくくなり血糖値が上昇しやすくなります。また、インスリンには、血中の脂質を脂肪組織に取り込む作用もあるため、インスリンが効きにくくなると、血中の中性脂肪が増加することになります。またこれに伴い、HDLコレステロール（善玉）が減ったり、LDLコレステロール（悪玉）が増えたりします。

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目次 36巻6号 , 2018年6月 , pp.2-3

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奥付 36巻6号 , 2018年6月 , pp.88-88

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Pharma Medica
36巻6号 (2018年6月)

電子版ISSN：印刷版ISSN：0289-5803 メディカルレビュー社

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