神経系における多様化膜分子群：CNR/プロトカドヘリンファミリー

Diversity in the brain system by CNR/protocadherin family

脳神経系は，多様化した神経細胞により構成され，複雑であるが組織化された神経回路を形成している。神経細胞の多様化と組織化には，多様化遺伝子の関与が示唆されている。本稿では，脳神経系形成で機能を持つFynチロシンリン酸化酵素との結合性により単離・同定された，多様化膜分子群であるクラスター型カドヘリン（CNR/Pcdhファミリー）を取り上げる。CNR/Pcdhファミリーは特徴的なゲノム構造を持ち，神経系で発現している。現在までに，単一神経細胞での差次的発現パターン，Pcdhγ遺伝子欠損マウス解析による細胞死が報告されている。最近筆者らは，CNR/PcdhファミリーにおいてCNR/PcdhαとPcdhγがタンパク質複合体を形成していることを明らかにした。またこのタンパク質複合体が，CNR/Pcdhαの細胞膜移行制御に関わっていることも明らかとなった。これらの結果により，CNR/Pcdhファミリーが，脳神経系の多様化システムに関わる細胞膜分子群である可能性がさらに強く示唆された。

Cell-recognition molecules play significant roles in the building of neuronal networks in the central nervous system. The protocadherins（Pcdhs）and cadherin-related neuronal receptor（CNR）are putative trans-synaptic recognition molecules that have six EC domains and a cytoplasmic domain. Genes for the CNR/Pcdhs are organized into clusters（termed α（CNR）, β and γ）. CNR/Pcdhα and Pcdhγ are widely expressed in the brain. Single-cell analyses using RT-PCR and in situ hybridization have revealed that that each neuronal cell expresses distinct sets of CNR/Pcdhα and Pcdhγ proteins. CNR/Pcdhα and Pcdhγ proteins are commonly concentrated in the post-synaptic density fraction. The deletion of the Pcdhγ locus in mice was shown to cause severe apoptosis of the interneurons in the spinal cord and to decrease of the number of neuronal cells in the basal forebrain, thalamus, cerebral cortex, and hippocampus. The biochemical and functional interactions of CNR/Pcdhα and Pcdhγ, however, remain unknown. Here we show that CNR/Pcdhα and Pcdhγ formed a protein complex in the brain. They bound each other at sites in both their extracellular and cytoplasmic domains. Formation of the complex enhanced the cell-surface expression of the CNR/Pcdhα proteins in neurons. Thus CNR/Pcdhα and Pcdhγ proteins form hetero protein complex, which plays a role in the regulation of protein localization to the plasma membrane. These protein complexes also may provide new diverse receptor units to generate diversity of neuronal cells and the formation of neuronal connectivity in the nervous system.