ヒト型自閉症マウスモデル

A Mouse Model with Human Chromosomal Abnormality Observed in Autism

はじめに

　自閉症（autism）は(1)社会的相互作用の障害，(2)社会的コミュニケーションの障害，(3)限定的，反復的，常同的な行動，興味，活動に代表される発達障害である¹⁾。小児の代表的精神行動異常疾患で，3歳未満で発症，診断がつくが，その症状は生涯にわたる。これらの原因としては，他の精神疾患や複合疾患同様，環境要因も考え得るが，疾患の原因としては遺伝的関与が強く示唆されており，現在では自閉症は脳の発達障害であると考えられている^2,3)。

　自閉症は既知の遺伝病（Rett症候群，脆弱X症候群，結節性硬化症）の症状として現れる場合と，一般の自閉症に分けることができる。この一般の自閉症の遺伝的異常としては，連鎖解析や候補遺伝子，染色体異常，コピー数変異（copy number variations：CNV）を含む染色体異常が報告されており^3-11)，中でもヒト染色体15q11-q13領域の重複症例は最も頻度が高く，全自閉症患者の数％を占めている^3,5)。われわれは最新の染色体工学的手法を用いて，このヒト染色体15q11-q13重複をマウス相当染色体領域に人工的に構築することによって，臨床例に基づく自閉症ヒト型マウスモデルの作製を試みた^12-19)。本稿では，この新規のモデルマウスの作製および解析を中心にまとめる。

　これまでの精神疾患の遺伝学では，的確な定量的アッセイ系が欠如しているために，それらが真にヒト精神疾患のモデルマウスであるという証明ができない状況であったが，本モデルマウスは，認知・精神機能の前向き遺伝学のための人工的ファウンダーマウスとして精神疾患の研究の出発点となることが期待される。

Abstract

　Substantial evidence suggests that chromosomal abnormalities contribute to the risk of autism.　The duplication of human chromosome 15q11-q13 is known to be the most frequent cytogenetic abnormality observed in autism.　We replicate this genetic abnormality in mice by using chromosome engineering to generate a 6.3 Mb duplication of the conserved linkage group on mouse chromosome 7.　Mice with paternal duplication showed poor social interaction,behavioral inflexibility,abnormal ultrasonic vocalizations,and correlates of anxiety.　This chromosome-engineered mouse model for autism seems to replicate various aspects of human autistic phenotypes and validates the relevance of the human chromosomal abnormality.　This model will help in understanding the genetics of developmental brain disorders and thereby serve as an invaluable tool for therapeutic development.