マクロからミクロレベルに至る脳構造変化の階層的解析を用いたジスキネジアの病態メカニズム解明

Elucidation of the pathophysiology of dyskinesia through hierarchical analysis of brain structural changes from macro to micro levels

　レボドパ誘発性ジスキネジア（LID）と遅発性ジスキネジア（TD）は，それぞれ異なる薬剤の長期使用によって引き起こされる副作用であり，原因や治療対象は異なるにもかかわらず，共通して不随意運動という症状を示す．本研究では，この類似した病態の背景にある神経構造変化を明らかにするため，MRIによる全脳マクロ解析と，超解像顕微鏡および電子顕微鏡によるミクロ解析を組み合わせた階層的手法を用いた．その結果，両モデルマウスにおいて，淡蒼球（GPe）の線条体中型有棘ニューロン（MSN）の神経終末で小胞GABAトランスポーター（VGAT）の過剰発現と，MSN神経終末・標的細胞の肥大化が共通して認められた．さらに，VGATの発現量を操作する実験により，この構造変化がジスキネジアの原因であることが実証された．加えて，病態形成の背景には，ドパミンD₂受容体シグナルの低下（1st hit）に加え，ドパミン濃度の周期的変動（2nd hit）が構造可塑性を誘導する “Two-Hit仮説” が提唱された．この成果は，構造解析技術によって病態の因果構造を明らかにし，基礎と臨床をつなぐ新たな視点を提供するものである．