7．抗糸球体基底膜病

Anti-glomerular basement membrane disease

1 病因・病態

　抗糸球体基底膜（glomerular basement membrane：GBM）病は，血管炎の国際分類基準であるChapel Hill Consensus Conference（CHCC）で免疫複合体型小型血管炎に分類されている^1）。小型血管炎のなかで，GBMに対する自己抗体陽性の血管炎を抗GBM病と呼び，①腎臓限局型の抗GBM腎炎，②肺限局型の抗GBM抗体型肺胞出血，③腎臓と肺の双方を障害する型（以前はGoodpasture症候群に分類されていた）の3つに定義されている。Ⅳ型コラーゲンα3α4α5分子はGBMの主成分であるとともに，尿細管基底膜の一部や肺胞基底膜に局在している。1984年Wieslanderらが抗GBM抗体の対応抗原であるGoodpasture抗原（GP抗原）の存在を初めて明らかにし^2），1988年Saus らは2番染色体長腕q35-37にコードされているⅣ型コラーゲンのα3鎖のC末端のNC1ドメイン部分にGP抗原が存在する証明した^3）。2010年のPedchenkoらの報告から，多くのGoodpasture症候群ではα3鎖NC1ドメインEA（N末端側17-31位のアミノ酸残基，エピトープA），EB領域（C末端側127-141位のアミノ酸残基，エピトープB）とα5鎖NC1ドメインEA領域を認識する複数種の抗GBM抗体を有し，また一部の症例はα4鎖NC1ドメインを認識する抗GBM抗体をもち，これらのエピトープはhidden antigenのためGoodpasture症候群で産生されるいずれの抗GBM抗体も生体のNC1ドメイン六量体とは結合しないことが明らかとなった（図1）^4）。すなわち，疾患の発症には，このNC1ドメイン六量体の分離によるエピトープの露出が必要であることを示唆している。一方，Alport症候群の腎移植症例でのアロ抗GBM抗体は生体内の正常な立体構造のNC1ドメイン六量体と結合可能であり，立体構造上表面に露出しているα5鎖NC1ドメインEA領域を認識し，Goodpasture症候群の抗GBM抗体とは抗原エピトープが異なっていることが知られている。抗原エピトープの露出につながる要因として，細菌やウイルスなどによる感染症，吸入毒性物質（有機溶媒，炭化水素化合物，金属，コカインなど），喫煙などがあげられている。また，患者側の要因として，本症と主要組織適合性遺伝子複合体分子，すなわちヒト白血球抗原（human leukocyte antigen：HLA）との関連が指摘されており，特にHLA-DR15が発症リスクに関与していることが報告されている^5）。DRB1*1501アレルは高発症リスクと関連性が強い（オッズ比 8.5）。日本人16例の検討でも同様に，DRB1*1501アレルは高発症リスクと関連性が強い（オッズ比 6.4）^6）。