Klotho-FGF23系における副甲状腺ホルモンの役割

Parathyroid Hormone. Role of parathyroid hormone in Klotho-FGF23 system.

　Klotho遺伝子は老化抑制遺伝子として同定され，その欠損マウス（Klothoマウス）は老化モデルとして知られている。Klotho遺伝子は，主に腎臓や副甲状腺に発現し，一回膜貫通型膜蛋白をコードしている。Klotho蛋白は，骨細胞や骨芽細胞から合成・分泌されるホルモンであるfibroblast growth factor 23（FGF23）の受容体として機能する。FGF23は，腎臓では尿細管におけるリンの再吸収と活性型ビタミンD（1,25（OH）2D3）の合成を抑制し，血中リンと1,25（OH）2D3レベルを低下させる作用がある。さらに副甲状腺では，直接的またはcalcium sensing receptor（CaSR）や1,25（OH）2D3受容体（VDR）の発現などを介して副甲状腺ホルモン（parathyroid hormone：PTH）の合成・分泌を調節していることが明らかになりつつある。病態においては，慢性腎臓病（chronic kidney disease：CKD）に伴うPTHの合成や分泌の調節，副甲状腺の過形成の進行を含めた骨ミネラル代謝異常（chronic kidney disease-mineral bone disorder：CKD-MBD）の病態に関与している。 　さらにKlotho蛋白は，FGF23の受容体として機能する他，細胞膜の直上で切断を受けて細胞外ドメイン全体が分泌され，FGF23とは独立した液性因子としても機能する。この分泌型Klothoには，さまざまなイオンチャネルの活性を制御する作用があり，膜型Klothoと共にCKD-MBDの病態へ関与する可能性が考えられる。

　Klotho was originally identified as an anti-aging gene that accelerated aging when disrupted and extended life span when overexpressed in mice. The Klotho gene encodes a single-pass transmembrane protein and is expressed in the kidney and parathyroid gland. Klotho protein functions as an obligate subunit of the receptor for fibroblast growth factor 23（FGF23）. FGF23 is a hormone secreted from osteocytes and osteoblasts and acts on renal tubular cells to promote phosphate excretion into the urine and suppress synthesis of active form of vitamin D（1,25-dihydroxyvitamin D3；1,25（OH）2D3）. Decreased Klotho expression due to the kidney damage including CKD might increase the circulating level of FGF23 and trigger disturbed mineral-bone metabolism, leading to CKD-MBD. Characteristic features of CKD-MBD including hyperphosphatemia, hypocalcemia, and decreased serum 1,25（OH）2D3 can be explained by（mal）adaptation of the Klotho-FGF23 system, which also contributes to the pathophysiology of secondary hyperparathyroidism（SHPT）. 　In addition to its function as a receptor for FGF23, the extracellular domain of Klotho is secreted by ectodomain shedding and functions as a humoral factor that regulates multiple ion channels and transporters. Thus, Klotho has emerged as a key regulator of mineral metabolism in health and disease.