カテプシンＫ阻害薬による骨吸収抑制と骨粗鬆症治療

New Development in Osteoporosis Treatment. Reducing bone resorption by cathepsin K inhibitor and treatment of osteoporosis.

　カテプシンＫは，破骨細胞のライソゾームから分泌され，酸性下で骨の主要基質蛋白である I 型コラーゲンを分解するシステインプロテアーゼである。カテプシンＫ欠損マウスでは，破骨細胞数に変化はなく骨吸収が抑制され，逆に骨形成は促進し，骨密度が増加していた。このような知見を背景に，骨粗鬆症治療薬として数種のカテプシンＫ阻害薬が開発された。このうち，臨床試験が進行しているodanacatibは，第１相および第２相臨床試験において，骨吸収を抑制する一方，骨形成抑制は軽度で，皮質骨を含め，骨密度を強力に増加させることが確認された。閉経後骨粗鬆症に対する骨折抑制効果を検討した第３相臨床試験の結果が，近く公表される予定である。

　Cathepsin K is a lysosomal cysteine protease, secreted from osteoclasts. It plays a major role in the osteoclastic bone resorption by cleaving type 1 collagen, the major bone matrix protein, under acidic pH. In cathepsin K knockout mice, bone mineral density（BMD）is increased, bone resorption is decreased without reduction in the number of osteoclast whereas bone formation is decreased. Based on these results, cathepsin K inhibitors have been developed for the treatment of osteoporosis. Odanacatib is one of them and is perhaps closest for launching. In phase 1 and 2 trials, it markedly reduced bone resorption with a transient reduction in bone formation, thus resulted in a robust increase in both trabecular and cortical BMD in osteoporotics. Currently, Odanacatib is in phase 3 fracture prevention trial, of which results are anticipated in 2014.