Overview

硫化水素（hydrogen sulfide；H2S）は，これまで，第3のガス状メディエーター，つまり，一酸化窒素（NO）と一酸化炭素（CO）に続く新規な活性小分子として注目を浴びてきた．しかし，その生体内生成とシグナル機能制御機構など，その実体についてはいまだ不明である．一方，筆者らは，8-nitro-cGMPなどの親電子物質の代謝に関わる酵素として，偶然，シスタチオニンβ合成酵素（cystathionine β-synthase；CBS）とシスタチオニンγリアーゼ（cystathionine γ-lyase；CSE）を見いだしたが，その制御メカニズムに関する研究に着手した当初より，独自にH2Sの分析方法の構築に取り組んだ ．その解析結果から，一般に想定されているH2Sの生体内生成と生理機能に疑問を持つようになった．ガス状メディエーターとしてすでにその生物学的意義が確立しているNOは，1998年にノーベル生理学・医学賞の対象となった無機ラジカルであるが，NOがニトロキシル（NO－）やニトロソ（NO＋）イオンに解離してシグナル機能を発揮するという大論争の末，結局はガス状分子という証明がなされ，ガスシグナル伝達という大きな理論が構築された．H2Sは，NOとはまったく異なり，生理的pHでは，主としてイオンとして存在していること，また，本特集で解説されているように，生体内ではH2S自身はシグナル分子の本体ではなく，パースルフィドなどの活性イオウ分子種（reactive sulfur species；RSS）が，生理活性分子の実体であるという点など，シグナル分子であるNOの研究とは異なる点が多い．それどころか，CSEやCBSの真の酵素反応産物は，H2Sではなく，L-システイン（Cys）のチオール（SH）基に過剰にイオウ分子が付加したシステインパースルフィド（Cys-S-SH）など，チオール基のpKaが顕著に低下し，主として，求核性において反応性が高まったRSSであることがわかってきた ．さらに，このパースルフィド関連物質は，これまで知られていなかったユニークな化学的特性を有しており，生体内で強力な抗酸化，レドックスシグナル制御活性を発揮している．その活性は，酸化ストレス・低酸素応答，細胞分化増殖・細胞死シグナル制御，小胞体ストレス制御，酸化還元酵素反応やエネルギー代謝など，生体内で多彩な生理機能を担っている．これまで長い間囁かれてきた生体内のH2S生成は，質的にも量的にも盛りだくさんのRSSの代謝系から，かすかに零れ出る氷山の一角にすぎない．すなわち，H2Sは，RSSの生体内生成のマーカー分子として認識されている．