神経膠腫治療薬としてのtemozolomideの歴史

History of Temozolomide as Therapeutic Drug for Glioma

はじめに

　まず，temozolomide（TMZ）の構造式と生体内の変換過程を図1に示す．右端のメチルディアゾミウム イオン（methyl-diazonium ion：MDZI）が血液中から腫瘍組織中に浸透し，DNAをメチル化することが，TMZが神経膠腫に抗腫瘍効果を示す機序である（図2）．MDZIは分子量が小さく，血液脳関門を容易に通過するため，神経膠腫に対する治療薬として注目されていた．この活性体はそのままでは不安定であり，薬剤としては，MDZIの前駆体（pro-drug）を生体に投与し，MDZIに変換させようとする試みが行われ，その薬剤の代表格はdacarbazine（DTIC）であった．DTICは肝臓で代謝され，最終的にMDZIに変換される．

　DTICを用いた神経膠腫治療の試みはいくつか行われたが，その有用性を示すことはできなかった．原因は，強い催吐性と肝毒性であった．DTICは悪性メラノーマの標準治療薬として有名であるが，一方で使用頻度が少ないにもかかわらず，催吐リスクが高い薬剤として有名である．その使用に際してはaprepitant（イメンド）と5-HT₃ブロッカーとデカドロンの3剤を使用して制吐を企画しないとならない^8）．前2者はDTICが開発された1970年代には存在せず，強い悪心・嘔吐により投与が中止になったことは想像に難くない．また，GOT，GPTは多くの場合3桁となり，減量や投与延長を余儀なくされた．

　TMZは，1984年にStevensらによって開発された図1に示す構造式をもつ経口剤であり（図3）^13）．胃，十二指腸では変化を受けず，小腸に入り，アルカリ性の環境下で加水分解を受け，血中に吸収され，最終的に腫瘍組織に到達し，MDZIが腫瘍DNAをメチル化する．DTICと異なり，肝代謝を受けないため，肝障害の頻度が少なく，またDTICに比べて催吐性も低く，理想的な薬剤として1990年代に登場したのである．