タンパク質相互作用の創薬─物理化学を介して

Drug discovery for protein interactions, using biophysical approaches

Ⅰ．チャレンジングな標的：タンパク質-タンパク質間相互作用

　低分子創薬において，タンパク質-タンパク質間相互作用（protein-protein interaction；PPI）に対する低分子阻害剤の設計は最もチャレンジングなテーマの一つである。PPI界面の面積に対して，低分子薬剤の分子サイズでは阻害面を十分にはカバーできないため，効果的な低分子設計が困難であるとされている。そのため，現実としてPPI阻害剤の多くは抗体医薬品である。低分子阻害剤は臨床試験で苦戦しているのが現状である^1）。しかしながら，PPIに対する低分子薬剤のニーズは高い。抗体は細胞外においては威力を発揮するものの，分子サイズが大きいことから膜透過性が低く，結果として細胞内を標的にすることが困難という欠点がある。細胞内には様々な疾患関連で標的となり得るPPIが存在することから，低い抗原性と高い透過性の低分子化合物によるPPI阻害剤設計に大きな期待が寄せられている。

　低分子化合物がPPI阻害剤としての役割を果たすためには，そのPPI界面に対して低分子が特異的に結合しなければならないであろう。更に，PPI界面は比較的フラットで，酵素と基質のような明瞭な凹凸がないことも多い^1,2）。そのなかで，PPI界面が“比較的小さく，かつ明瞭な二次構造を有するタイプ”については，近年，阻害剤開発技術が急速に発展している（図1）^3）。α-helixを模倣した主鎖と官能基の立体配置のデザインによるPPI阻害剤設計が，現在のところ主要なコンセプトとなりつつある（図1）。しかし，PPI界面は“明瞭な二次構造を有するタイプ”のみではないことは自明である。“相互作用界面の広いタイプ”や“明瞭な二次構造がない界面タイプ”の低分子阻害剤開発に，大きなブレイクスルーを出すことが求められている（図1）。このように，標的PPIに対して薬剤を合理的に設計するアプローチはなく，手探りであるのが現状である。そのため，PPI阻害剤探索のための化合物ライブラリーについても議論が続いているが，明確なコンセプトはない。