ALSの運動ニューロン死とグルタミン酸受容体の分子変化

Molecular mechanism underlying death of motor neurons in sporadic ALS: towards specific therapy

　運動ニューロンの神経細胞死には，AMPA受容体を介したメカニズムが中心的な役割を果たしており，この神経細胞死にはCa^2＋透過性AMPA受容体の割合が増加し，AMPA受容体を介するCa^2＋の流入が増大することが主要な役割を果たしている。AMPA受容体のCa^2＋透過性亢進には，未編集型GluR2サブユニットを含むAMPA受容体割合の増加の他に，編集型GluR2サブユニットを含まないAMPA受容体割合の増加，のメカニズムがある。孤発性ALS運動ニューロンの神経細胞死には前者の分子変化が起こり，神経細胞死の一次原因となっているが，変異SOD1に関連した家族性ALS（ALS1）では後者のメカニズムが働き，変異SOD1の細胞毒性を増強させていると考えられる。また，運動ニューロン死には，AMPA受容体を介さない神経細胞死もあり，球脊髄性筋萎縮症（SBMA）がその代表である。このように，運動ニューロン疾患により細胞死の分子機構が異なるので，治療法もそれぞれに特異的なものが求められる。孤発性ALSにおけるGluR2のRNA編集異常は，疾患特異性が高いので，GluR2 Q/R部位のRNA編集を快復することが孤発性ALSの特異治療につながると考えられる。GluR2のRNA編集はADAR2が触媒するので，孤発性ALS運動ニューロンではこの酵素活性が何らかの原因で部位特異的に低下したためと考えられ，ADAR2活性を快復することが，GluR2 RNA編集の正常化を通じて特異治療の標的になると期待される。

　AMPA receptor-mediated neuronal death plays a pivotal role in motor neuron diseases, and an increase of Ca^2＋influx has been proposed to initiate the death cascade. Both a decrease of RNA editing at the GluR2 Q/R site and a decrease of relative GluR2 level among AMPA receptor subunits result in an increase of Ca^2＋-permeable AMPA receptors expressed on neurons. The former mechanism plays in sporadic amyotrophic lateral sclerosis（ALS）, whereas the latter is the mechanism underlying familial ALS（ALS1）linked to mutated cupper-zinc superoxide dismutase gene（SOD1）. On the other hand, AMPA receptor-mediated mechanism does not seem to play any role in death of motor neurons in X-linked spinal and bulbar muscular atrophy（SBMA）. The difference of molecular mechanism underlying neuronal death in sporadic ALS and ALS1 implies that the effective therapy to ALS1 may not be applicable to sporadic ALS and a specific strategy may be necessary to develop specific therapy for sporadic ALS.