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BRAIN and NERVE Volume 59, Issue 10 （October 2007）

BRAIN and NERVE 59巻10号（2007年10月発行）

Japanese English

増大特集 ALS―研究と診療の進歩

ALSと興奮性アミノ酸 ALS and Excitatory Amino Acid 相澤仁志 ¹ , 郭伸 ² Hitoshi Aizawa ¹ , Shin Kwak ² ¹旭川医科大学神経内科 ²東京大学大学院医学系研究科脳神経医学専攻神経内科学 ¹Division of Neurology, Department of Internal Medicine, Asahikawa Medical College ²Department of Neurology, Graduate School of Medicine, The University of Tokyo キーワード： ALS , AMPA receptor , GluR2 , RNA editing , ADAR2 Keyword: ALS , AMPA receptor , GluR2 , RNA editing , ADAR2 pp.1117-1127

発行日 2007年10月1日 Published Date 2007/10/1

DOI https://doi.org/10.11477/mf.1416100152

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参考文献 Reference

はじめに

　筋萎縮性側索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis：以下，ALS）は運動ニューロン疾患のなかで最も多く，上位運動ニューロンと下位運動ニューロンが選択的に変性脱落する疾患である。多くは中年期に発症し，進行性の筋萎縮と脱力をきたす。ALSの有病率は10万人あたり0.8～7.3人で，ほとんどは孤発性である。ALSのわずか5～10％が家族性で，複数の原因遺伝子（SOD1，ALS1，sentaxin）が知られているが^1－4），家族性ALSの運動ニューロン死のメカニズムは解明されていない。これに対してALSの大多数を占める孤発性ALSでは，剖検例での検討で，残存脊髄運動ニューロンには，AMPA受容体のCa2^＋非透過性を決定づける編集型GluR2が減少していることが明らかにされ，Ca2^＋の過剰な細胞内への流入が，運動ニューロン死の引き金になるという納得のゆく説明ができるようになった^5，6）。ALSでは興奮性アミノ酸受容体の1つであるAMPA受容体の分子変化が，中心的な役割を果たしていることが明らかとなってきたので，ここではAMPA受容体について述べることとする。最初にAMPA受容体の特徴，次にALSをはじめとした運動ニューロン病の病態に関わるAMPA受容体の役割，最後にALSの治療の展望について述べる。

Abstract

　AMPA receptor, one of ionotropic glutamate receptors, has been proposed to play a critical role to initiate the neuronal death cascade in motor neuron disease by an increase of Ca2^＋ influx.　There are at least two mechanisms to increase Ca2^＋ influx through Ca2^＋-permiable AMPA receptor: a decrease of RNA editing efficacy at the GluR2 Q/R site and a decrease of GluR2 level relative to AMPA receptor subunits.　Deficient RNA editing of the AMPA receptor subunit GluR2 at the Q/R site is a primary cause of neuronal death and recently has been reported to be a tightly linked etiological cause of motor neuron death in sporadic amyotrophic lateral sclerosis (ALS).　On the other hand, relative low GluR2 level among AMPA receptor subunits seems to increase Ca2^＋ permeability of motor neurons in familial ALS (ALS1) linked to mutated cupper-zinc superoxide dismutase gene (SOD1).　AMPA receptor-mediated mechanism does not seem to play any role in death of motor neurons in X-linked spinal and bulbar muscular atrophy (SBMA).　From the molecular pathomechanism of sporadic ALS and ALS1, drugs which increase RNA editing efficacy at the GluR2 Q/R site could be a potent therapy for sporadic ALS, while AMPA receptor antagonists could prevent deterioration from ALS1.