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BRAIN and NERVE Volume 64, Issue 5 （May 2012）

BRAIN and NERVE 64巻5号（2012年5月発行）

Japanese English

総説

RNA editing活性低下とTDP-43病理―孤発性ALS運動ニューロンにおける疾患特異的両分子異常の分子連関 Molecular Link between Inefficient GluA2 RNA Editing and TDP-43 Pathology in ALS Motor Neurons 郭伸 ¹ Shin Kwak ¹ ¹東京大学大学院医学系研究科神経内科学 ¹Department of Neurology,Graduate School of Medicine,The University of Tokyo キーワード： amyotrophic lateral sclerosis (ALS) , AMPA receptor , RNA editing , TDP-43 pathology , motor neuron Keyword: amyotrophic lateral sclerosis (ALS) , AMPA receptor , RNA editing , TDP-43 pathology , motor neuron pp.549-556

発行日 2012年5月1日 Published Date 2012/5/1

DOI https://doi.org/10.11477/mf.1416101194

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Ⅰ．ALSの分子病態

　ALSはいうまでもなく上位運動ニューロンと下位運動ニューロンの選択的かつ進行性の変性・脱落として定義される。その分子病態の異同は問題にしていない。したがって，運動ニューロンが変性脱落する原因が複数あればその数だけの分子異常を異にするALSが存在し得ることになる。ALSの10％程度は家族性に発症するが，90％以上は孤発性である。

　家族性ALSを引き起こす責任遺伝子として，これまでに10種類以上の遺伝子異常［SOD1（ALS1)¹⁾，Alsin（ALS2)²⁾，Senataxin（ALS4)³⁾，FUS/TLS（ALS6)^4,5)，VAPB（ALS8)⁶⁾，ANG（ALS9)⁷⁾，TDP-43（ALS10)^8-11)，FIG4（ALS11)¹²⁾，OPTN（ALS12)¹³⁾，VCP（ALS14)¹⁴⁾，UBQLI2（ALS15)¹⁵⁾など］が見出されており，家族性ALSの約半数程度にこれらの遺伝子異常がみられると推計されている。遺伝形式の多くは優性遺伝であるが，劣性，X染色体性のものもある。また，一部の孤発性ALSにも，これらの遺伝子異常が見出されているが，その割合は数％にとどまり^16,17)，大多数には遺伝子異常が見出されていない。すなわち，大多数の孤発性ALSはこれらの遺伝子異常が発症原因ではないことも意味している。

Abstract

　The motor neurons of sporadic amyotrophic lateral sclerosis (ALS) patients exhibit several molecular abnormalities,including 2 that are specific to ALS motor neurons: (1) pathological changes related to the mislocalization of the TAR DNA-binding protein (TDP-43),including both the appearance of phosphorylated TDP-43-containing inclusions in the cytoplasm and the loss of TDP-43 from the nucleus; and (2) inefficient RNA editing at the Q/R site of GluA2,a subunit of the AMPA receptor. TDP-43-related pathological features are closely associated with ALS in most ALS patients and with significant behavioral and pathological changes in genetically engineered mice; therefore,abnormal TDP-43 processing is believed to play a role in the pathogenesis of ALS. The extent of GluA2 RNA editing decreases in the motor neurons of sporadic ALS patients in a disease-specific and motor neuron-selective manner. Importantly,this molecular abnormality is a direct cause of death of motor neurons in conditional knockout mice for adenosine deaminase acting on RNA 2 (ADAR2),the enzyme that specifically catalyzes RNA editing at the GluA2 Q/R site. Notably,these molecular abnormalities,i.e.,TDP-43-related pathological features and inefficient GluA2 RNA editing,are found in approximately half of the motor neurons in sporadic ALS patients and both of them always occur in the same motor neurons. Because TDP-43-related pathological features and inefficient GluA2 RNA editing are highly disease specific in ALS motor neurons,investigation into the molecular link between these abnormalities is likely to provide new insights into ALS pathogenesis.