GABA受容体チャネロパチーとしての全身性けいれん

Generalized epilepsy as a phenotype of GABAA receptor channelopathy

　近年，家族性全般性てんかんの一部で原因遺伝子同定の報告が相次ぎ，GABA受容体（GABR）遺伝子にもいくつかの病型の原因とされる変異が見出された。これまでにGABRγ2サブユニット遺伝子上には少なくとも4つの（R43Q，K289 M，Q351X，splice mutation），α1サブユニット遺伝子上には1つの（A322D）変異が報告されている。生理学的に，R43Q変異ではdiazepamに対する感受性の低下，K289 MとA322DにはGABA誘発性電流の低下，Q351XではGABA感受性の消失があり，それぞれ異なったチャネル機能低下が証明された。臨床的には全身けいれんに熱性けいれんなどを伴う病型や欠神発作，ミオクローヌスを多くみるが，多彩な臨床型と遺伝子型に明らかな関連はない。しかしA322D変異では臨床的には比較的均質な病型だった。これらの遺伝子変異によって生じるGABA作動性チャネル機能障害は明らかになりつつあるが，今後，臨床型と遺伝子型の対応などが解決されるべきである。

はじめに

　γ-aminobutyric acid（GABA）は中枢神経系の代表的抑制性神経伝達物質であり，生理学的脳研究の研究対象としてだけでなく，GABA受容体作動薬の多くが抗けいれん作用など臨床的に有用な効果を持つため，薬理学的・臨床的にも活発に研究が行われてきた^{7, 20）}。近年，家族性全身性けいれんの一部がチャネロパチーであることが明らかとなり，さらにGABA受容体遺伝子変異が原因とされる家系が報告された。ここではGABA受容体遺伝子変異の見出された全身性けいれんの家系とその変異がもたらす生理学的変化を紹介し，GABA受容体チャネロパチーとしての全身性けいれんについて概説する。

　The idiopathic generalized epilepsies（IGE）are the most common neurological disorders. IGE have significant genetic factors which indicated by studies of family aggregation and twins. Recent studies have revealed some missense mutations on GABA_Areceptor genes in different syndromes, which include generalized epilepsy with febrile seizures（GEFS plus）, childhood absence epilepsy and febrile seizures, and juvenile myoclonic epilepsy. At least, four different mutations（R43Q, K289 M, Q351X, splice-donor site mutation in intron 6）in the GABA_Areceptor gamma-2 subunit gene and one mutation（A322D）in the alpha-1 subunit gene have been reported. Electrophysiological studies have showed R43Q diminish the diazepam response of GABA_Areceptor channel, while K289 M and A322D cause marked decrement in the amplitude of GABA-activated currents. Q351X completely abolish the GABA sensitivity of mutant GABA_Areceptor channel through disassemble of alpha-1 and beta-2 subunits in endoplasmic reticulum. There are striking phenotypic heterogeneity in families with gamma-2 subunit gene mutation, while phenotypic heterogeneity is not prominent with A322D mutation. Further studies should be promoted to elucidate the correlation between phenotype of GABA_Areceptor mutation and genotype, or clinicophysiological natures.