傍腫瘍性神経筋疾患とは―定義と歴史

Paraneoplastic Neurological Syndrome : Definition and History

Ⅰ．定義

　腫瘍に関連する神経筋障害のうち，腫瘍の直接浸潤や転移，栄養・代謝・凝固障害，化学療法や放射線治療の副作用，日和見感染によらず，腫瘍の遠隔効果によると考えられるものを傍腫瘍性神経筋疾患，より一般的には傍腫瘍性神経症候群（paraneoplastic neurological syndrome：PNS）と呼んでいる^1，2）。広義には腫瘍自体が産生する抗体，ホルモン，サイトカインによる神経障害機序によるもの，また腫瘍と神経症候の出現が密接に関連しているものの，神経筋症状の出現機序がいまだ不明のものを含めることもある。しかし，現在では腫瘍の遠隔効果が免疫介在性の機序によると考えられるものをPNSと呼ぶことが多い。1980年代以降，PNSの患者の血清，髄液中に腫瘍と神経細胞との共通抗原（onco-neural antigen）と反応する特徴的な高力価の自己抗体がいくつか発見され，神経抗原を異所性に発現した腫瘍に対する免疫反応が自己の神経組織を傷害するという仮説が有力となっている。

　その根拠として，神経筋傷害部のリンパ球浸潤，血清，髄液中に検出される腫瘍と神経筋組織の共通抗原に対する自己抗体（抗腫瘍/抗神経筋抗体）や，神経筋抗原に対する細胞傷害性T細胞の存在^3）などが挙げられている。しかし，腫瘍に対する免疫反応を介する神経傷害機序について得られる情報の程度は，それぞれの臨床病型，個々の症例でさまざまである。実際，自己抗体（抗腫瘍/抗神経筋抗体）を動物に移入することによって疾患や病態が再現でき，抗体の病原としての一義的意義が明確になっているものは，Lambert-Eaton筋無力症候群（LEMS）における抗電位依存性カルシウムチャネル（VGCC）抗体，ニューロミオトニアにおける抗電位依存性カリウムチャネル（VGKC）抗体，傍腫瘍性網膜変性症での抗リカバリン抗体，重症筋無力症での抗アセチルコリン受容体（AchR）抗体など，抗原が細胞膜表面にあって抗体の到達度がよいものに限られている。抗原が細胞内分子の場合にも血清，髄液中に高力価の抗体が存在しているが，その病因的意義は確立されていない。また抗原特異的細胞障害性T細胞を誘導しても，発症させるまでには至っていない。発症には担癌宿主側のヒト白血球抗原（human leukocyte antigen：HLA）などの要因も指摘されている。

Abstract

　Paraneoplastic neurological syndrome (PNS) may affect any part of the nervous system and muscles.　PNS is a rare disorder caused by the remote effects of cancer and is considered to be immune-mediated.　Since the 1980s,several specific onco-neural antibodies and T-cell responses against onco-neural molecules have been reported,as shown in the historical review in this article.　Immunoresponses to cancer are considered to cross-react with self-antigens in the nervous system or muscle.　The presence of such onco-neural antibodies is a useful diagnostic marker for PNS and occult cancer.　Despite sustained efforts to elucidate the effects of such antibodies on neuron,only a few onco-neural antibodies have been identified as primary effectors of neurological symptoms.　However the absence of these antibodies does not exclude a PNS.　In some instances,these antibodies can be detected in cancer patients without PNS.　PNS diagnosis requires excluding many other complications of cancer and mimics of other neurological diseases as differential diagnoses.　Recently,an international panel of experts provided useful diagnostic criteria for PNS.　These criteria are based on well-characterized onco-neural antibodies and specific neurological syndromes.　Probable cases of PNS are strongly advised to undergo early antitumor therapy and immunotherapy to prevent progressive neuronal death.　As the symptoms of PNS often appear before the diagnosis of malignant cancer,repeated searches for occult cancer are recommended,if the tumor has not yet been found.　Further studies are required to clarify the exact mechanisms underlying neuronal damage in PNS,which may lead to the development of more rational therapies and greater understanding of immunology in the nervous system.