統合失調症の神経病理―新たな視点から

Neuropathology of Scizophrenia―From a New Perspective

はじめに

　100年以上前に，Kraepelinが早発性痴呆（統合失調症）と呼ばれる症候群においては，脳の器質的な異変が起きているであろうことを仮想した。それ以来，Alzheimerら神経病理学の先駆者たちによって，精力的に統合失調症の脳病理が検討された。しかし，歴史的には有意な所見が見出されることなく，“Schizophrenia is a graveyard for neuropathologist”と言われる時代が続き，1952年の第1回国際神経病学会（Rome）において，“There is no neuropathology of schizophrenia”という結論に異議が唱えられることはなかった。その後30年間は，統合失調症の脳病理検索は衰退していた。日本においては，立津が「分裂病の脳病理学的背景」について精力的に検討を進め，神経細胞突起の変化（軸索や樹状突起，ことにapical dendriteの肥大と嗜銀性の増強，標本の地に対するそれらのコントラストの鮮鋭化），さらに神経細胞の胞体と核の異常な大きさと細胞周囲空の狭小化などの所見を見出して報告している^84）。1961年の第4回国際神経病理学会（Munchen）で，立津が自ら見出した統合失調症の脳病理所見を講演し，聴衆から賞賛を浴びたという。その後こういった研究がまったくなされなかった訳ではないが，徒労に終わることが多く，研究報告も極めて少なくなった。その後，1980年代，CTなどの脳画像技術の進歩に伴って，統合失調症の形態学的な異常が報告されるようになり，さらにMRI，PET，SPECTなどにおいて機能を含めた詳細な統合失調症の脳画像の検討がなされるようになった。いまや，統合失調症における脳の体積変化（側脳室の拡大，側頭葉内側のvolumeの減少など）は，多くの研究者に受け入れられている^82）。また，縦断的な検討においても，疾病経過での進行性の脳の体積変化の報告も，再現性をもった研究報告として受け入れられている^30）。そういった画像研究の影響を受けて，再び神経病理学的な検討がなされるようになった。1990年の第11回国際神経病学会において，“Neuropathology of schizophrenia”のWorkshopが持たれた。従来の標本観察のみでなく，コンピュータを用いた画像解析，免疫組織学的特殊染色等の技術を用いて検討されるようになった。1990年代には，目覚ましい進歩をとげたゲノム研究において，統合失調症のリスク遺伝子が数多く報告された。その中でもいくつかの有力な候補遺伝子が神経の発達や分化，神経ネットワーク形成と関連していることが明確になりつつあり，神経病理と画像情報とゲノム研究がその統合を見出す入り口にきているといえる。この稿では，形態学的研究を概観し，神経発達障害仮説との関連，さらには進行性の脳病理は神経病理学的にはどのように検討すべきか，それらとゲノム研究との関連について概説する。

Abstract

　Over 100 years ago,Kreapelin had supposed that the etiology of schizophrenia (dementia praecox) was owing to the brain pathology.　Afterwards,the pioneers including Dr. Alois Alzheimer had been pursued the peculiarity of neuropathological findings of this disease.　But the neuropathology of schizophrenia remains obscure.　While remarkable progress has been made in the neuropathological study of neurodegenerative diseases including Alzheimer's disease,progress in studying the neuropathological entity of schizophrenia has not keep pace; the phrase "schizophrenia is the graveyard of neuropathologists" has been stated in the field.　By means of CT or MRI and with advanced functional brain image technology such as PET or SPECT since the 1980's,many studies of the morphological or functional abnormalities in the brains of schizophrenia patients have been reported.　These neuroimaging researches have stimulated the neuropathological investigation of the schizophrenic brain again.　Not only the classical microscopic observation of neuropathology,but also the measurement and the statistical analysis using computer imaging software or using histological techniques including immunocytochemistry or in situ hybridization etc,has been performed.　Based on the neuropathological studies of schizophrenia over the last 20 years,it is clear that schizophrenia is not a pure functional disease without organic factors.　Reports of neuropathological abnormalities in the post mortem schizophrenic brain indicated they were found in stated almost all areas of the brain,and especially more reports concerning the temporal lobe and frontal lobe.　These observed neuropathological abnormalities are explained rationally by the hypothesis of a neurodevelopmental disorder.　In recent genetic studies,several putative candidate genes in this disease were reported,and some of these genes might have the role of neurodevelopment or making neuronal networks.　It is important to consider together these findings with morphometric studies in neuropathological observation,neuroimaging studies and genome studies to pursue the etiology of schizophrenia from various perspectives.